WWW.KN.LIB-I.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные ресурсы
 


Pages:     | 1 ||

«УЧЕТ ВНУТРИЛИГАНДНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ПРИ ДОКИНГЕ С ОЦЕНОЧНОЙ ФУНКЦИЕЙ НА ОСНОВЕ УСРЕДНЕННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ МЕЖАТОМНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ...»

-- [ Страница 2 ] --

Отметим, что внутрилигандные нековалентные взаимодействия вносят вклад не только в, но и в, то есть в энергию свободного лиганда. Если считать, что этот вклад примерно совпадает, то оценка, не учитывающая внутрилигандные нековалентные взаимодействия, не будет ошибочной, так как слагаемые и входят в с противоположенными знаками и соответствующие вклады сокращаются. Напротив, после модификации ОФ, задаваемой уравнением 3.1, оценка сместится, так как будет учтён вклад внутрилигандных взаимодействий только в, но не в.

В этой связи надо отметить три факта: во первых, как отмечалось в параграфе 1.4, внутренние энергии лиганда в связанном и в свободном состоянии ( и ) часто не совпадают. Во вторых, на решение задачи докинга в узком смысле, то есть на поиск правильной конфигурации белок-лигандного комплекса, слагаемые, относящиеся к свободному лиганду (с индексом 0 ) не влияют, так как дают одинаковую добавку к значению ОФ для всех конфигураций комплекса. Поэтому предложенная модификация 3.1 должна улучшить качество поиска правильной конфигурации белок-лигандного комплекса. В третьих, для практических задач как правило основное значение имеет правильная сравнительная оценка активности двух лигандов, то есть энергии связывания двух комплексов, при этом точность оценки абсолютных значений этих энергий связывания менее важна. Поэтому, если поправка 3.1 улучшит ранжирование комплексов по энергиям связывания, это будет полезно для решения практических задач (например, задачи виртуального скрининга), даже если при этом оценки энергии связывания сильнее отклонятся от истинных значений.

3.3 Влияние учета внутрилигандных взаимодействий на точность докинга и оценки энергии связывания Для проведения расчётов докинга использовалась модифицированная программа «Алгокомб» [15], в качестве ОФ использовалась ОФ Algo_score с внесённой модификацией, согласно формуле 2.2. Программа проводит докинг гибкого лиганда, считая конформацию белка фиксированной. В качестве результата докинга рассматривалась одна конформация лиганда, обладающая наилучшей оценкой связывания.

Чтобы оценить влияние учета внутрилигандных взаимодействий на результаты докинга была проведена серия расчетов докинга для тестового набора из 1300 белок-лигандных комплексов (раздел 2.2). Расчеты проводились при различных значениях двух параметров, влияющих на учет внутрилигандных взаимодействий. Варьировались параметры - отнисительный вес внутрилигандных взаимодействий, и - минимальное количество связей, разделяющих два атома лиганда, начиная с которого учитывается взаимодействие между атомами (формулы 3.1 или 2.2). При = 0 внутрилигандные взаимодействия не учитываются и получается базовая ОФ, а при = 1 внутрилигандные взаимодействия имеют такой же вес, как и лиганд-белковые взаимодействия. При больших значениях мы также получаем базовую ОФ, не учитывающую внутрилигандные взаимодействия.

Для оценки успешности каждого тестового расчета использовались три критерия: dock_succ, correl и corr_succ (см. раздел 2.3). Отдельно оценивалась успешность докинга в каждом из четырех подмножеств тестового набора: all комплексов, good - 911 комплексов, gflex - 516 комплексов и gfflex - 235 комплексов, подробное определение тестовых наборов смотрите в разделе 2.2.3.

Расчеты докинга проводились при = 3,4,5,6,7,8,9,10,100 и при значениях в промежутке от 0 до 1.5. При минимальном значении = 3 отталкивание атомов, расположенных недалеко друг от друга в валентной структуре лиганда, приводило к большим положительным значениям ОФ. Так как положительные значения ОФ соответствуют энергетически невыгодным конфигурациям комплекса, программа докинга отбрасывает такие конфигурации, и в результате процедура докинга для многих лигандов не выдавала ни одной конформации.





Поэтому итоговые результаты для = 3 не рассматривались.

Результаты тестовых расчетов представлены на диаграммах 3.6, 3.7, 3.8. И при большом значении = 100, и при = 0 результаты получаются одинаковыми - это результат без учета внутрилигандных взаимодействий.

Рисунок 3.6 — успешность докинга по критерию dock_succ (доля комплексов с правильно найденной конфигурацией) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий и минимального необходимого числа связей между атомами лиганда.

Рисунок 3.7 — успешность докинга по критерию correl (корреляция между расчетным значением ОФ и константой связывания) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий и минимального необходимого числа связей между атомами лиганда.

Рисунок 3.8 — успешность докинга по критерию corr_succ (корреляция между расчетным значением ОФ и константой связывания для комлексов с правильно найденным положением лиганда) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий и минимального необходимого числа связей между атомами лиганда.

Наилучшие значения, достигнутые по каждому критерию в каждом рассматриваемом подмножестве тестового набора, приведены в таблице 3.3. Рядом с наилучшим значением в скобках указаны значения параметров и, при которых достигается этот результат. В таблице 3.4 для сравнения приводятся результаты без учета внутрилигандных взаимодействий (то есть при = 0).

–  –  –

Учет внутрилигандных взаимодействий улучшает результаты докинга по всем критериям и во все группах. Как и ожидалось, наибольшие улучшения достигаются в группах гибких лигандов gflex и gfflex. Учет внутрилигандных взаимодействий увеличивает долю комплексов, для которых докинг прошел успешно, с 61.7% до 72.5% в группе all, с 54.1% до 69.0% в группе gflex и с 48.1% до 65.5% в группе gfflex. Абсолютные значения корреляции Спирмена между константой связывания и расчетной оценкой связывания увеличиваются с 0.501 до 0.539 в группе all, с 0.501 до 0.560 в группе gflex и с 0.416 до 0.565 в группе gfflex. Та же самая корреляция, вычисленная только на комплексах, для которых в расчете была правильно найдена конформация лиганда (критерий corr_succ), увеличивается с 0.490 до 0.544 в группе all, с 0.428 до 0.551 в группе gflex и с

0.325 до 0.585 в группе gfflex. Указанные наилучшие значения достигаются при немного различающихся значениях параметров и (табл. 3.3), но, как видно на графиках 3.9 ниже, при произвольном выборе {4; 5} и [0.5; 0.75] качество расчета получается примерно одинаковое и значительно превосходит качество расчетов без учета внутрилигандных взаимодействий.

В разделе 3.1 было показано, что при оценке количества внутрилигандных водородных связей (ВС) в нативных конформациях лигандов, если рассматривать контакты между потенциальными донорами и акцепторами ВС, разделёнными менее чем 7 связями ( 6), то в большинстве случаев такие контакты не образуют ВС, так как нарушаются необходимые для ВС условия на углы между связями. Исходя из этого наблюдения, можно бы было предположить, что учет внутрилигандных взаимодействий при 6 в формуле 3.1 может приводить к ошибочным результатам, и наилучшие результаты докинга должны достигаться при = 7. Однако из диаграмм 3.6, 3.7 и 3.8 видно, что наилучшие результаты достигаются при = 4, а при = 7 они заметно ухудшаются. Это несоответствие, вероятно, объясняется тем, что, как отмечалось в разделе 3.1, внутрилигандные ВС встречаются редко, а основной вклад в изменение внутрилигандной энергии вносят гидрофобные контакты, не накладывающие жёстких ограничений на валентные углы.

Из цветовых диаграмм 3.6, 3.7 и 3.8 можно качественно оценить зависимость эффективности расчета докинга от параметров и в рассматриваемых тестовых подмножествах. Видно, что по критериям dock_succ и correl наилучшие результаты достигаются при некоторых значениях и и болееменее монотонно ухудшаются при отклонении этих параметров от оптимальных значений, в то время как по критерию corr_succ зависимость результатов от параметров является более хаотичной. Более хаотичные результаты по критерию corr_succ могут быть связаны с меньшим объемом выборки, для этого критерия корреляция вычисляется только по комплексам, для которых успешно была найдена конформация лиганда, и количества таких комплексов может оказаться недостаточно для эффективного усреднения результата. В результате вклад случайных эффектов от варьирования и в качество расчета докинга оказывается сопоставим с неслучайным эффектом, который учитывается (энергия внутрилигандных взаимодействий), что приводит к более хаотичным результатам.

Наилучшие результаты докинга достигаются при значениях параметра = 4 или = 5. Чтобы более детально изучить зависимость качества расчета докинга от относительного веса внутрилигандных взаимодействий были построены графики 3.9. Графики построены для значений = 4 и = 5, при которых получаются наилучшие результаты. Зависимость результата от веса внутрилиигандных взаимодействий для этих двух случаев представлена на графиках 3.9.

Рисунок 3.9 — зависимость результатов докинга от относительного веса внутрилигандных взаимодействий Можно было бы ожидать, что лучшие результаты докинга будут достигаться при = 1, то есть при одинаковом вкладе внутрилигандных и лигандбелковых взаимодействий в итоговую ОФ, однако графики 3.

9 показывают, что наилучшие результаты во всех случаях достигаются при значениях 1. Этот эффект, предположительно, связан с особенностью используемой базовой ОФ Algo_score, а именно, с наличием коэффициента обусловленности в формуле 2.2 (смотрите раздел 2.1.1). Коэффициент принимает значения от 0 до 1, в результате оценка белок-лигандного взаимодействия помножается на некоторый усреднённый коэффициент из промежутка [0.5; 1], поэтому при = 1 в формуле 2.2 внутрилигандные взаимодействия оказываются переоценёнными по сравнению с белок-лигандными взаимодействиями. Чтобы компенсировать домножение белок-лигандных взаимодействий на усредненный по атомам лиганда коэффициент, для наилучшей оценки энергии конфигурации комплекса коэффициент должен принимать значение меньшее 1, что и наблюдается на графиках 3.9. Для ОФ без коэффициента обусловленности или аналогичных множителей, смещающих оценку белок-лигандных взаимодействий, оптимальное значение веса внутрилигандных взаимодействий предположительно будет близко к 1. Однако и для таких ОФ оптимальное значение может отличаться от 1, так как УПМВ ()(), используемые в добавочном слагаемом в формуле 3.1, могут быть оптимизированы для оценки белок-лигандных межатомных взаимодействий и иметь систематический сдвиг при оценке внутрилигандных взаимодействий.

Расчёт докинга зависит от большого числа качественных и количественных параметров. Графики 3.9 демонстрируют зависимость результатов докинга от параметра, при этом для остальных параметров расчёта использовались значения по умолчанию. Помимо проиллюстрированных на графике 3.9 расчётов, также проводились расчёты с изменёнными другими параметрами процедуры докинга, при этом качественная зависимость результатов от параметра всегда была одна и та же: наилучшие результаты достигались при [0.5; 1], а при увеличении или уменьшении результаты ухудшались.

На графиках 3.9 видно, что результаты докинга всего набора (группа all) всегда получаются хуже, чем для подмножества good - комплексов, более пригодных для докинга. Это естественный результат, так как для «плохих» комплексов, не попадающих в набор good, качество расчёта ожидаемо должно быть хуже. Также видно, что результаты для подмножеств гибких лигандов gflex и gfflex всегда хуже, чем для подмножества good, что тоже является ожидаемым результатом, так как расчёт докинга для гибких лигандов является гораздо более сложной задачей, чем для жёстких. Однако результаты докинга полного набора all бывают как лучше, так и хуже результатов расчётов по подмножествам гибких лигандов, это объясняется тем, что в подмножества gflex и gfflex включены не все гибкие лиганды, а только являющиеся «хорошими», то есть, попадающие в набор good (смотрите определение тестовых наборов в разделе 2.2.3).

Из графиков 3.9 видно, что учет внутрилигандных взаимодействий приводит к общему улучшению результатов докинга, которое несильно искажается случайными колебаниями, обусловленными выбором тестового набора. Общий вид графиков с максимумом, достигаемым при [0.5; 0.75], является неслучайный свойством, которое будет наблюдаться на любом достаточно большом тестовом наборе, выбранном случайным образом. Исключение из этого наблюдения составляет группа gfflex очень гибких лигандов, для которых оптимальное значение сдвигается в сторону больших значений. Этот сдвиг оптимального значения для гибких лигандов имеет место только для корреляционных критериев, оценивающих качество прогноза свободной энергии. Вероятно, он объясняется косвенным учетом с помощью дополнительного слагаемого в формуле

3.1 энтропийного вклада в свободную энергию комплекса, связанного с потерей конформационной подвижности лиганда при связывании, этот эффект никак не учитывается в базовой ОФ Algo_score.

Чтобы подтвердить гипотезу о принадлежности оптимального значения [0.5; 0.75] для любого достаточно большого набора случайно выбранных тестовых комплексов, была проведена дополнительная проверка. 911 комплексов из группы good были случайным образом разделены на два набора r1 и r2, и для каждого из получившихся наборов были построены графики 3.10, аналогичные 3.9. Из графиков 3.10 видно, что оптимальное значение для групп r1 и r2 всегда оказывается в промежутке [0.5; 0.75].

Рисунок 3.10 — зависимость результатов докинга от относительного веса внутрилигандных взаимодействий для разбиения группы good на два случайных набора r1 и r2.

На рисунках 3.11 приведено несколько иллюстраций улучшения результатов докинга при учете внутрилигандных взаимодействий. Положение лиганда, известное из эксперимента, изображено серым цветом, положение, найденное без учета внутрилигандных взаимодействий, изображено красным цветом, а положение, найденное с учётом внутрилигандных взаимодействий, изображено зеленым цветом. Пунктирными линиями показаны внутрилигандные гидрофобные контакты, которые не учитывались до модификации ОФ.

Рисунок 3.11 — улучшение результатов докинга при учёте внутрилигандных взаимодействий.

Серым цветом изображено положение лиганда, известное из рентгеноструктурного анализа, красным - положение, рассчитанное без учёта внутрилигандных взаимодействий, зеленым - положение, найденное с их учётом.

3.4 Сравнение результатов докинга с другими программами

Помимо анализа эффекта от учета внутрилигандных взаимодействий на результаты докинга, было также проведено сравнение результатов докинга с использованием модифицированной ОФ Algo_score и результатов докинга, опубликованных в работе Плевзинского [27]. В работе Плевзинского проводилось тестирование программ докинга на том же самом тестовом наборе all, который используется в данной работе. Тестировались 7 программ докинга (Surflex, LigandFit, Glide, GOLD, FlexX, eHiTS и AutoDock) в сочетании с 5 способами для генерации конформаций лиганда. При этом, среди прочего, использовались критерии, аналогичные критериям dock_succ и correl, используемым в данной работе.

При сравнении полученных результатов докинга с результатами из публикации Плевзинского [27] возникает две сложности: во первых, в работе [27] не описано, что авторы делали с «плохими» комплексами, то есть с комплексами плохо пригодными для докинга, не попадающими в группу good (смотрите раздел 2.2.3). По этому поводу можно сказать, что результаты наших расчетов при включении «плохих» комплексов заметно ухудшаются (группа all по сравнению с группой good на графике 3.9), поэтому независимо от того, как именно обрабатывались эти комплексы в работе Плевзинского, маловероятно что наши расчеты получили какое-то несправедливое преимущество за счет включения «плохих»

комплексов. Скорее возможно обратное, что при сравнении только по хорошим комплексам из группы good наша программа только еще больше бы выигрывала у результатов Плевзинского, но эти результаты Плевзинского нам неизвестны.

Вторая сложность связана с выбором параметров и, при которых следует сравнивать наши результаты с результатами Плевзинского. Самым простым способом было бы использовать параметры и, при которых получаются наилучшие результаты, но это приведет к несправедливому преимуществу наших расчетов по сравнению с расчетами Плевзинского. С точки зрения машинного обучения, это означает, что набор комплексов используется одновременно и как тренировочный для подбора параметров, и как тестовый набор. Однако, как отмечалось выше в разделе 3.3, принадлежность оптимальных значений параметров [0.5; 0.75], {4,5} уже не является случайным событием, если используется достаточно большой и разнообразный тестовый набор. Поэтому мы проводили сравнение результатов Плевзинского с двумя типами результатов, полученных нами с использованием модифицированной ОФ. Во первых, с наилучшими (завышенными) результатами, то есть с результатами при оптимальных для данного критерия значениях и, а во вторых с заниженными результатами, получаемыми как наихудший результат наших расчетов при условии [0.5; 0.75], {4,5}. Этот заниженный результат в таблице 3.5 обозначается как «результат с учетом внутрилигандных взаимодействий».

–  –  –

Критерий Лучший Без учета внут- С учетом внут- Лучший с учетом резуль- рилигандных рилигандных вза- внутрилигандных тат в [27] взаимодействий имодействий взаимодействий

–  –  –

Даже при = 0 в формуле 2.2 (внутрилигандные взаимодействия не учитываются, получается базовая ОФ Algo_score) результаты расчетов докинга по всему тестовому набору оказываются довольно хорошими по сравнению с результатами других ОФ, приведёнными в работе [27]. Этот результат согласуется с публиковавшимися ранее результатами расчетов с использованием Algo_score [15], когда программа Алгокомб с ОФ Algo_score превзошла все остальные программы в тесте Рогнана [116] по поиску правильных конфигураций для 100 белок-лигандных комплексов.

По критерию dock_succ - доля комплексов, для которых докинг прошел успешно - при = 0 уже получается результат 61.7%, что превосходит все результаты из работы [27], за исключением комбинации программ GOLD + Omega_ten, для которой доля комплексов с правильно найденной конформацией лиганда составила 62.5% (рисунок 3.12). При = 0.5 доля успешных результатов докинга достигает 72.5% (график 3.9), что превосходит все результаты, приведенные в [27].

Рисунок 3.12 — копия рисунка 3 из работы Плевзинского [27].

Точки на диаграмме соответствуют результатам расчетов с помощью различных комбинаций программы докинга и способа генерации конформаций. Ордината точки показывает долю комплексов, для которых докинг прошел успешно, то есть в нашей терминологии результат докинга по критерию dock_succ.

Функция Algo_score показала хорошие результаты и по корреляционному критерию correl. В работе [27] наилучшая корреляция Спирмана достигалась с помощью программы eHiTS и составила 0.47, тогда как немодифицированная ОФ Algo_score (при = 0) уже дает значение корреляции 0.5 по модулю. С учетом внутрилигандных взаимодействий значение корреляции увеличилось еще больше до 0.535 при = 0.5 и до 0.539 при = 0.75.

При анализе литературы было замечено, что набор из 195 комплексов, используемый для тестирования 16 оценочных функций в работе Ченга [36], является подмножеством используемого нами тестового набора. Это позволило нам вычислить результаты на наборе Ченга и сравнить их с опубликованными результатами. Используемый в работе Ченга критерий «docking power» соответствует критерию dock_succ в данной работе, также в работе Ченга вычислялась корреляция Спирмена между расчетной и экспериментальной оценками связывания, то есть критерий correl в терминах данной работы.

По набору Ченга доля комплексов, для которых докинг прошел успешно (критерий dock_succ), составила 62% без учета внутрилигандных взаимодействий, с учетом вунтрилигандных взаимодействий эта доля увеличилась до 68%, что соответствует среднему результату тестируемых в работе Ченга ОФ (рисунок 3.13). Однако, важно отметить, что в работе Ченга [36] отсутствовала процедура поиска в конформационном пространстве лиганда, вместо этого для каждого комплекса заранее генерировались 100 конформаций лиганда в активном сайте белка, для этих конформаций вычислялась оценка связывания и выбиралась конформация с наилучшей оценкой. Для гибких лигандов с очень большим конфигурационным пространством такая процедура может приводить к завышению результатов, по сравнению с нашими расчетами, так как она исключает возможность того, что в процессе перебора конфигураций программа докинга вообще не попала в правильную область конфигурационного пространства, так как среди 100 сгенерированных заранее конформаций лиганда заведомо присутствовала правильная конформация.

Рисунок 3.13 — копия рисунка 3 из работы Ченга [36].

Граница красных прямоугольников показывает долю комплексов, для которых СКО наилучшего по оценке связывания положения лиганда от нативного менее 2 A. Граница желтых и синих прямоугольников показыват долю комплексов, у которых СКО менее 1A и 3A, соответственно. Наилучшее по оценке связывания положение лиганда выбиралось из 100 заранее сгенерированных положений, среди которых заведомо были положения, близкие к нативному.

В работе Ченга [36] вычислялась, среди прочего, корреляция Спирмена между расчетным значением оценки связывания и экспериментально измеренными константами связывания, то есть значение критерия correl, используемого в данной работе. Значение этой корреляции, посчитанное нами без учета внутрилигандных взаимодействий, составило 0.52, а при их учете оно увеличилось до 0.59, что превосходит результат всех 16 ОФ, рассматриваемых в [36], за исключением двух: X-Score::HMScore и DrugScoreCSD, для которых эта корреляция достигала значений 0.705 и 0.627, соответственно.

3.5 Лиганды белков, найденные с помощью расчетов, использующих предложенную модификацию оценочной функции С использованием ОФ Algo_score, модифицированной для учета внутрилиагндных взаимодействий, были найдены неизвестные ранее лиганды для ряда белков. Все приведенные в данном разделе иллюстрации пространственной структуры белок-лигандных комплексов являются результатом расчета и экспериментально не проверялись. В экспериментах было показано только связывания белков и лигандов.

Для белка метионин-гамма-лиазы с помощью виртаульного скрининга 32000 соединений было найдено два неизвестных ранее ингибитора [46]. На рисунке 3.14 приведена полученная в результате расчёта конформация одного из лигандов (с кодом А3 в публикации [46]) в активном сайте белка, на рисунке отмечено внутрилигандное взаимодействие, учтенное благодаря реализованной модификации ОФ.

Рисунок 3.14 — лиганд метионин-гамма-лиазы, найденный с помощью расчета, учитывающего внутрилигандные взаимодействия.

Пунктиром отмечен внутрилигандный контакт.

Для белка интегрина /3 были найдены новые пептидные антагонисты [47; 49–51]. На рисунке 3.15 приводится структура двух из этих лигандов в активном сайте белка с отмеченными внутрилигандными контактами, учтенными при докинге благодаря реализованной модификации ОФ.

Рисунок 3.15 — пептидные лиганды интегрина /3, найденные с помощью расчета, учитывающего внутрилигандные взаимодействия.

Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты.

В продолжение работы [49] с помощью расчетов были найдены модифицированные пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов, что подтверждается патентом Российской Федерации №2550223 [53]. На рисунке 3.16 приводятся примеры найденных конфигураций белок-лигандного комплекса с отмеченными внутрилигандными контактами.

Рисунок 3.16 — расчетные положения ингибиторов агрегации тромбоцитов в сайте связывания белка интегрина /3.

Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты, учитываемые в процессе докинга.

Также с использованием разработанной технологии были найдены неизвестные ранее лиганды белков каспазы-7 [45] и антагонисты рецепторов NR3C4 [48;52]. Для последних на рисунке 3.17 также приведены конформации лигандов в комплексе с целевым белком с отмеченными внутрилигандными контактами.

Рисунок 3.17 — расчетные положения антагонистов рецепторов NR3C4 в сайте связывания белка.

Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты, учитываемые в процессе докинга.

–  –  –

В настоящей диссертации подробно рассматриваются теоретические основы метода молекулярного докинга и предлагается новый метод модификации оценочной функции (ОФ), повышающий точность расчетов докинга для гибких лигандов.

Основные результаты работы заключаются в следующем:

1. Проведена классификация упрощений, используемых в методе молекулярного докинга. Детально исследованы теоретические основы этих упрощений с точки зрения статистической термодинамики.

2. Для набора из 1300 белок-лигандных комплексов проанализированы частоты внутрилигандных контактов. Проведённый анализ показал, что в большинстве комплексов присутствуют внутрилигандные контакты. Также показано, что внутрилигандные водородные связи встречаются значительно реже, чем внутрилигандные гидрофобные контакты.

3. Предложен метод модификации оценочной функции на основе усреднённых потенциалов межатомного взаимодействия для учёта внутрилигандных нековалентных взаимодействий.

4. Предложенный метод модификации оценочной функции программно реализован для оценочной функции Algo_score.

5. Подготовлен набор для тестирования программ докинга из 1300 белоклигандных комплексов с известными константами связывания и пространственной структурой комплексов. В данном наборе выделено подмножество из 911 комплексов более высокого качества, для которых результаты докинга будут менее искажены недостатками комплексов и поэтому будут точнее показывать качество программы докинга.

6. Проведена серия расчетов докинга на тестовом наборе из 1300 комплексов. Расчеты показали увеличение точности прогнозов пространственной конфигурации комплексов и точности ранжирования комплексов по константам связывания при учете внутрилигандных нековалентных взаимодействий. Наиболее существенное улучшение наблюдается для гибких лигандов.

7. Проанализировано влияние двух параметров учёта внутрилигандных взаимодействий на результаты докинга. Первый параметр – относительный вес внутрилигандных взаимодействий по отношению к лиганд-белковым взаимодействиям, второй параметр – минимальное количество связей, разделяющих атомы лиганда, начиная с которого учитываются взаимодействия между атомами. Для оценочной функции Algo_score подобраны оптимальные значения этих параметров.

8. С помощью расчетов, использующих модифицированную ОФ Algo_score, были найдены неизвестные ранее лиганды белков каспазы-7, метионингамма-лиазы, рецепторов NR3C4 и интегрина /3.

Предложенную в диссертации модификацию ОФ 3.1 рекомендуется использовать для любой ОФ на основе усредненных потенциалов межатомного взаимодействия (УПМВ) при проведении расчетов докинга с гибкими лигандами. Хотя предложенная модификация разрабатывалась для ОФ на основе УПМВ, ее применение целесообразно и для ОФ других типов, если они не учитывают или не полностью учитывают нековалентные взаимодействия между атомами лиганда. При этом, возможно, потребуется подбирать оптимальное значение коэффициента относительного веса внутрилигандных взаимодействий ( в формуле 3.1).

При разработке новых методов докинга или других способов расчета пространственной структуры белок-лигандных комплексов или оценки их энергии связывания можно рекомендовать использовать подготовленный в данной работе тестовый набор из 1300 белок-лигандных комплексов, а также его подмножества (таблица 2.2).

Логичным продолжением работы по улучшению ОФ за счет учета внутрилигандных взаимодействий был бы учет внутрилигандных взаимодействий в свободном состоянии лиганда и учет вклада этих взаимодействий в энергию образования комплекса. Учет этих взаимодействий в свободном состоянии лиганда должен повысить точность оценки энергии образования комплекса, не влияя на точность поиска пространственной конфигурации комплекса.

В дальнейшем точность прогнозов с помощью процедуры докинга планируется улучшать за счет более детального учета различных аспектов процесса комплексообразования в численной модели. Точность прогноза энергии связывания планируется улучшать за счет учета энергий лиганда и белка в несвязанном состоянии, а также за счет оценки изменения внутренней энтропии лиганда и белка при связывании. А точность прогноза пространственной конфигурации комплекса планируется улучшать за счет учета гибкости белка в процедуре перебора конфигураций комплекса.

–  –  –

2. A critical assessment of docking programs and scoring functions / Gregory L Warren, C Webster Andrews, Anna-Maria Capelli et al. // J. Med. Chem. — 2006. — Vol. 49, no. 20. — Pp. 5912–5931.

3. Yuriev Elizabeth, Ramsland Paul A. Latest developments in molecular docking:

2010–2011 in review // Journal of Molecular Recognition. — 2013. — Vol. 26, no. 5. — Pp. 215–239.

4. Grinter Sam Z, Zou Xiaoqin. Challenges, applications, and recent advances of protein-ligand docking in structure-based drug design // Molecules. — 2014. — Vol. 19, no. 7. — Pp. 10150–10176.

5. Chen Yu-Chian. Beware of docking! // Trends in pharmacological sciences. — 2015. — Vol. 36, no. 2. — Pp. 78–95.

6. Liu Jie, Wang Renxiao. Classification of Current Scoring Functions // Journal of chemical information and modeling. — 2015. — Vol. 55, no. 3. — Pp. 475–482.

7. Muegge Ingo, Martin Yvonne C. A general and fast scoring function for proteinligand interactions: a simplified potential approach // J. Med. Chem. — 1999. — Vol. 42, no. 5. — Pp. 791–804.

8. A novel scoring function for molecular docking / Andrey E. Muryshev, DN Tarasov, AV Butygin et al. // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 2003. — Vol. 17, no. 9. — Pp. 597–605.

9. Ozrin Vladimir D, Subbotin MV, Nikitin SM. PLASS: Protein-ligand affinity statistical score–a knowledge-based force-field model of interaction derived from the PDB // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 2004. — Vol. 18, no. 4. — Pp. 261–270.

10. Muegge Ingo. PMF scoring revisited // Journal of medicinal chemistry. — 2006.

— Vol. 49, no. 20. — Pp. 5895–5902.

11. Yang Chao-Yie, Wang Renxiao, Wang Shaomeng. M-score: a knowledge-based potential scoring function accounting for protein atom mobility // J. Med. Chem.

— 2006. — Vol. 49, no. 20. — Pp. 5903–5911.

12. Huang Sheng-You, Zou Xiaoqin. An iterative knowledge-based scoring function to predict protein–ligand interactions: I. Derivation of interaction potentials // J.

Comput. Chem. — 2006. — Vol. 27, no. 15. — Pp. 1866–1875.

13. An improved PMF scoring function for universally predicting the interactions of a ligand with protein, DNA, and RNA / Xiaoyu Zhao, Xiaofeng Liu, Yuanyuan Wang et al. // Journal of chemical information and modeling. — 2008. — Vol. 48, no. 7.

— Pp. 1438–1447.

14. Knowledge-based scoring functions in drug design: 2. Can the knowledge base be enriched? / Qiancheng Shen, Bing Xiong, Mingyue Zheng et al. // Journal of chemical information and modeling. — 2010. — Vol. 51, no. 2. — Pp. 386–397.

15. A novel approach to local similarity of protein binding sites substantially improves computational drug design results / Vasily Ramensky, Alexandr Sobol, Natalia Zaitseva et al. // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 2007. — Vol. 69, no. 2.

— Pp. 349–357.

16. Molecular recognition of the inhibitor AG-1343 by HIV-1 protease: conformationally flexible docking by evolutionary programming / Daniel K Gehlhaar, Gennady M Verkhivker, Paul A Rejto et al. // Chem. Biol. (Oxford, U. K.). — 1995. — Vol. 2, no. 5. — Pp. 317–324.

17. Mooij Wijnand, Verdonk Marcel L. General and targeted statistical potentials for protein–ligand interactions // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 2005. — Vol. 61, no. 2. — Pp. 272–287.

18. Gohlke Holger, Hendlich Manfred, Klebe Gerhard. Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions // J. Mol. Biol. — 2000. — Vol.

295, no. 2. — Pp. 337–356.

19. Allen Frank H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Crystallographica Section B: Structural Science. — 2002. — Vol. 58, no. 3. — Pp. 380–388.

20. Huang Sheng-You, Zou Xiaoqin. Inclusion of solvation and entropy in the knowledge-based scoring function for protein- ligand interactions // J. Chem. Inf.

Model. — 2010. — Vol. 50, no. 2. — Pp. 262–273.

21. BLEEP-potential of mean force describing protein–ligand interactions: I. Generating potential / John BO Mitchell, Roman A Laskowski, Alexander Alex, Janet M Thornton // J. Comput. Chem. — 1999. — Vol. 20, no. 11. — Pp. 1165– 1176.

22. Ishchenko Alexey V, Shakhnovich Eugene I. Small molecule growth 2001 (SMoG2001): An improved knowledge-based scoring function for protein-ligand interactions // J. Med. Chem. — 2002. — Vol. 45, no. 13. — Pp. 2770–2780.

23. Zheng Zheng, Merz Jr Kenneth M. Development of the knowledge-based and empirical combined scoring algorithm (kecsa) to score protein–ligand interactions // Journal of chemical information and modeling. — 2013. — Vol. 53, no. 5. — Pp. 1073–1083.

24. Comparative assessment of scoring functions on an updated benchmark: 2. Evaluation methods and general results / Yan Li, Li Han, Zhihai Liu, Renxiao Wang // Journal of chemical information and modeling. — 2014. — Vol. 54, no. 6. — Pp. 1717–1736.

25. Xu Weijun, Lucke Andrew J, Fairlie David P. Comparing sixteen scoring functions for predicting biological activities of ligands for protein targets // Journal of Molecular Graphics and Modelling. — 2015. — Vol. 57. — Pp. 76–88.

26. Evaluation of the performance of four molecular docking programs on a diverse set of protein-ligand complexes / Xun Li, Yan Li, Tiejun Cheng et al. // J. Comput.

Chem. — 2010. — Vol. 31, no. 11. — Pp. 2109–2125.

–  –  –

28. Comparative assessment of scoring functions on an updated benchmark: 1. Compilation of the test set / Yan Li, Zhihai Liu, Jie Li et al. // Journal of chemical information and modeling. — 2014. — Vol. 54, no. 6. — Pp. 1700–1716.

29. Synthetic therapeutic peptides: science and market / Patrick Vlieghe, Vincent Lisowski, Jean Martinez, Michel Khrestchatisky // Drug discovery today. — 2010. — Vol. 15, no. 1. — Pp. 40–56.

30. Abramova Tatyana. Frontiers and approaches to chemical synthesis of oligodeoxyribonucleotides // Molecules. — 2013. — Vol. 18, no. 1. — Pp. 1063– 1075.

31. Seeberger Peter H, Werz Daniel B. Automated synthesis of oligosaccharides as a basis for drug discovery // Nature Reviews Drug Discovery. — 2005. — Vol. 4, no. 9. — Pp. 751–763.

32. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking / Gareth Jones, Peter Willett, Robert C Glen et al. // J. Mol. Biol. — 1997. — Vol. 267, no. 3. — Pp. 727–748.

33. EUDOC: a computer program for identification of drug interaction sites in macromolecules and drug leads from chemical databases / Yuan-Ping Pang, Emanuele Perola, Kun Xu, Franklyn G Prendergast // J. Comput. Chem. — 2001.

— Vol. 22, no. 15. — Pp. 1750–1771.

34. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy / Richard A Friesner, Jay L Banks, Robert B Murphy et al. // J. Med. Chem. — 2004. — Vol. 47, no. 7. — Pp. 1739–1749.

35. Perola Emanuele, Walters W Patrick, Charifson Paul S. A detailed comparison of current docking and scoring methods on systems of pharmaceutical relevance // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 2004. — Vol. 56, no. 2. — Pp. 235–249.

36. Comparative assessment of scoring functions on a diverse test set / Tiejun Cheng, Xun Li, Yan Li et al. // J. Chem. Inf. Model. — 2009. — Vol. 49, no. 4. — Pp. 1079–1093.

37. On evaluating molecular-docking methods for pose prediction and enrichment factors / Hongming Chen, Paul D Lyne, Fabrizio Giordanetto et al. // J. Chem. Inf.

Model. — 2006. — Vol. 46, no. 1. — Pp. 401–415.

38. Mukherjee Sudipto, Balius Trent E, Rizzo Robert C. Docking validation resources:

protein family and ligand flexibility experiments // J. Chem. Inf. Model. — 2010.

— Vol. 50, no. 11. — Pp. 1986–2000.

39. Wang Renxiao, Lu Yipin, Wang Shaomeng. Comparative evaluation of 11 scoring functions for molecular docking // J. Med. Chem. — 2003. — Vol. 46, no. 12. — Pp. 2287–2303.

40. B hm Hans-Joachim. Prediction of binding constants of protein ligands: a fast o method for the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 1998. — Vol. 12, no. 4. — Pp. 309–309.

41. Wang Renxiao, Lai Luhua, Wang Shaomeng. Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction // J.

Comput.-Aided Mol. Des. — 2002. — Vol. 16, no. 1. — Pp. 11–26.

42. The protein data bank / Helen M Berman, John Westbrook, Zukang Feng et al. // Nucleic acids research. — 2000. — Vol. 28, no. 1. — Pp. 235–242.

43. Accounting for Intraligand Interactions in Flexible Ligand Docking with a PMF-Based Scoring Function / A. Y. Lizunov, A. L. Gonchar, N. I. Zaitseva, V. V. Zosimov // J. Chem. Inf. Model. — 2015. — Т. 55, № 10. — С. 2121–2137.

44. Лизунов А. Ю., Зайцева Н. И., Зосимов В. В. Учет взаимодействий между атомами лиганда в задаче докинга с помощью потенциала усредненных энергий // Труды МФТИ. — 2014. — Т. 6, № 1. — С. 54–65.

45. Лизунов А. Ю., Ясный И. Е. Новые ингибиторы каспазы-7 найдены с помощью расчета // Ученые записки. Электронный научный журнал Курского государственного университета. — 2013. — Т. 2, № 3(27).

46. ЯМР скрининг потенциальных ингибиторов Citrobacter freundii метионин

-лиазы / Е.А. Батуев, А.Ю. Лизунов, Е.А. Морозова и др. // Молекулярная биология. — 2014. — Т. 48, № 6. — С. 1019–1029.

47. Новые пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов: компьютерное моделирование и синтез / Д.С. Лоторев, Н.Н. Белушкина, О.Г. Дегтярева и др. // Молекулярная медицина. — 2012. — № 2. — С. 21–26.

48. Поиск антагонистов рецепторов NR3C4 методом молекулярного моделирования / М.И. Брылев, Г.В. Раменская, Д.С. Лоторев и др. // Курский научнопрактический вестник "Человек и его здоровье". — 2014. — № 1.

49. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев и др. // Ученые записки. Электронный научный журнал Курского государственного университета. — 2013. — Т. 2, № 3(27).

50. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов. Часть I. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов: математическое моделирование, синтез и оценка специфической активности новых соединений в условиях invitro. / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев и др. // Бутлеровские сообщения.

— 2012. — Т. 32, № 11. — С. 96–100.

51. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов. Часть 1. Разработка новых антиагрегационных гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4c’]дифуроксановым фрагментом. / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев и др. // Бутлеровские сообщения. — 2014. — Т. 38, № 4. — С. 16–19.

52. Исследования биологической активности потенциальных антагонистов рецептора NR3C4. / М.И. Брылев, Г.В. Раменская, Д.С. Лоторев и др. // Бутлеровские сообщения. — 2014. — Т. 38, № 4. — С. 48–52.

53. Патент 2550223 Российская Федерация. Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов / Д.С. Лоторев, В.Л. Королев, А.А. Алексеев и др. — 2015.

54. Лизунов А. Ю., Виноградов Д. В. Улучшение качества докинга гибких лигандов за счет учета внутренних взаимодействий лиганда // Труды 54-й научной конференции МФТИ «Проблемы фундаментальных и прикладных естественных и технических наук в современном информационном обществе». — Долгопрудный: 2011. — С. 100.

55. Лизунов А. Ю., Ясный И. Е., Ефимов А. В. Новый тип ингибиторов каспазынайденный с помощью компьютерного моделирования, и экспериментальная проверка активности найденных ингибиторов // 3 евразийский конгресс по медецинской физике и инженерии «Медицинская физика 2010» 21-25 июня 2010 г. Сборник материалов. — Т. 3. — Москва: 2010. — 360 с.

56. Компьютерное моделирование и синтез новых пептидных ингибиторов агрегации тромбоцитов / А. Ю. Лизунов, О. Г. Дегтярева, Н. Н. Белушкина и др. // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, фармакологии и медицине / Под ред. А.П. Кудинов, Б.В. Крылов.

— Т. 2. — Санкт-Петербург: 2011. — С. 87.

57. Пептидные и модифицированные пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов: математическое моделирование и синтез / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев и др. // Новые химико-фармацевтические технологии: сборник научных трудов. Вып. 184 / Под ред. Г.В. Авраменко, А.Е. Коваленко. — Москва: 2012. — С. 178.

58. Yung-Chi Cheng, Prusoff William H. Relationship between the inhibition constant (K i) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I 50) of an enzymatic reaction // Biochemical pharmacology. — 1973. — Vol. 22, no. 23.

— Pp. 3099–3108.

59. Steinbrecher Thomas, Labahn Andreas. Towards accurate free energy calculations in ligand protein-binding studies // Current medicinal chemistry. — 2010. — Vol. 17, no. 8. — Pp. 767–785.

60. Glasstone S. Thermodynamic for chemist, D. van Mostrand Co // Inc., Newyork.

— 1947. — Vol. 62.

61. Ben-Naim Arieh. Statistical thermodynamics for chemists and biochemists. — Springer Science & Business Media, 2013.

62. Lewis Gilbert Newton, Randall Merle. Thermodynamics: Rev. by Kenneth S.

Pitzer and Leo Brewer. 2d Ed. — McGraw-Hill, 1961.

63. Пригожин И, Дефей Р. Химическая термодинамика. — 1966.

64. Hill Terrell L. Cooperativity theory in biochemistry: steady-state and equilibrium systems. — Springer New York, 1985.

65. Hill TL. Statistical Mechanics: Principles and Selected Applications, 1956. — McGraw-Hill, New York, 1956.

66. Ягодовский ВД. Статистическая термодинамика в физической химии. — БИНОМ, Лаб. знаний М, 2005.

67. The statistical-thermodynamic basis for computation of binding affinities: a critical review. / Michael K Gilson, James A Given, Bruce L Bush, J Andrew McCammon // Biophysical journal. — 1997. — Vol. 72, no. 3. — P. 1047.

68. Gilson Michael K, Zhou Huan-Xiang. Calculation of protein-ligand binding affinities // Annual review of biophysics and biomolecular structure. — 2007. — Vol. 36, no. 1. — P. 21.

69. Zhou Huan-Xiang, Gilson Michael K. Theory of free energy and entropy in noncovalent binding // Chemical reviews. — 2009. — Vol. 109, no. 9. — Pp. 4092–4107.

70. Herschbach Dudley R, Johnston Harold S, Rapp Donald. Molecular partition functions in terms of local properties // The Journal of Chemical Physics. — 1959.

— Vol. 31, no. 6. — Pp. 1652–1661.

71. Steinberg Izchak Z, Scheraga Harold A. Entropy changes accompanying association reactions of proteins // Journal of Biological Chemistry. — 1963. — Vol. 238, no. 1. — Pp. 172–181.

72. Hill Terrell L. Theory of Protein Solutions. I // The Journal of Chemical Physics.

— 1955. — Vol. 23, no. 4. — Pp. 623–636.

73. Hill TL. Statistical Mechanics: Principles and Selected Application. — Dover, Mineola, New York, 1987.

74. G Nobuhiro, Scheraga Harold A. On the use of classical statistical mechanics o in the treatment of polymer chain conformation // Macromolecules. — 1976. — Vol. 9, no. 4. — Pp. 535–542.

75. Boresch Stefan. The role of bonded energy terms in free energy simulationsinsights from analytical results // Molecular Simulation. — 2002. — Vol. 28, no.

1-2. — Pp. 13–37.

76. Modeling correlated main-chain motions in proteins for flexible molecular recognition / Maria I Zavodszky, Ming Lei, MF Thorpe et al. // Proteins: structure, function, and bioinformatics. — 2004. — Vol. 57, no. 2. — Pp. 243–261.

77. Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site / Binqing Q Wei, Larry H Weaver, Anna M Ferrari et al. // Journal of molecular biology.

— 2004. — Vol. 337, no. 5. — Pp. 1161–1182.

78. Soft docking and multiple receptor conformations in virtual screening / Anna Maria Ferrari, Binqing Q Wei, Luca Costantino, Brian K Shoichet // Journal of medicinal chemistry. — 2004. — Vol. 47, no. 21. — Pp. 5076–5084.

79. Totrov Maxim, Abagyan Ruben. Flexible ligand docking to multiple receptor conformations: a practical alternative // Current opinion in structural biology. — 2008.

— Vol. 18, no. 2. — Pp. 178–184.

80. Rarey Matthias, Kramer Bernd, Lengauer Thomas. The particle concept: placing

discrete water molecules during protein-ligand docking predictions // Proteins:

Structure, Function, and Bioinformatics. — 1999. — Vol. 34, no. 1. — Pp. 17–28.

81. Molecular docking with ligand attached water molecules / Mette A Lie, Ren Thomsen, Christian NS Pedersen et al. // Journal of chemical information e and modeling. — 2011. — Vol. 51, no. 4. — Pp. 909–917.

82. Lemmon Gordon, Meiler Jens. Towards ligand docking including explicit interface water molecules // PloS one. — 2013. — Vol. 8, no. 6. — P. e67536.

83. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function / Garrett M Morris, David S Goodsell, Robert S Halliday et al. // J. Comput. Chem. — 1998. — Vol. 19, no. 14. — Pp. 1639–1662.

84. A new Lamarckian genetic algorithm for flexible ligand-receptor docking / Jan Fuhrmann, Alexander Rurainski, Hans-Peter Lenhof, Dirk Neumann // Journal of computational chemistry. — 2010. — Vol. 31, no. 9. — Pp. 1911–1918.

85. A semiempirical free energy force field with charge-based desolvation / Ruth Huey, Garrett M Morris, Arthur J Olson, David S Goodsell // Journal of computational chemistry. — 2007. — Vol. 28, no. 6. — Pp. 1145–1152.

86. The protein data bank / Frances C Bernstein, Thomas F Koetzle, Graheme JB Williams et al. // Eur. J. Biochem. — 1977. — Vol. 80, no. 2. — Pp. 319– 324.

87. Sippl Manfred J. Boltzmann’s principle, knowledge-based mean fields and protein folding. An approach to the computational determination of protein structures // J.

Comput.-Aided Mol. Des. — 1993. — Vol. 7, no. 4. — Pp. 473–501.

88. Sippl Manfred J. Knowledge-based potentials for proteins // Curr. Opin. Struct.

Biol. — 1995. — Vol. 5, no. 2. — Pp. 229–235.

89. Finkelstein Alexei V, Badretdinov Azat Ya, Gutin Alexander M. Why do protein architectures have boltzmann-like statistics? // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 1995. — Vol. 23, no. 2. — Pp. 142–150.

90. Kirtay Chrysi Konstantinou, Mitchell John BO, Lumley James A. Knowledge based potentials: The reverse Boltzmann methodology, virtual screening and molecular weight dependence // QSAR & Combinatorial Science. — 2005. — Vol. 24, no. 4. — Pp. 527–536.

91. Development of a Knowledge-Based Potential for Crystals of Small Organic Molecules: Calculation of Energy Surfaces for C=0...H-N Hydrogen Bonds / Bartosz A Grzybowski, Alexey V Ishchenko, Robert S DeWitte et al. // The Journal of Physical Chemistry B. — 2000. — Vol. 104, no. 31. — Pp. 7293–7298.

92. Sippl Manfred J. Calculation of conformational ensembles from potentials of mena force: an approach to the knowledge-based prediction of local structures in globular proteins // J. Mol. Biol. — 1990. — Vol. 213, no. 4. — Pp. 859–883.

93. Tanaka Seiji, Scheraga Harold A. Medium-and long-range interaction parameters between amino acids for predicting three-dimensional structures of proteins // Macromolecules. — 1976. — Vol. 9, no. 6. — Pp. 945–950.

94. Beveridge David L, DiCapua FM. Free energy via molecular simulation: applications to chemical and biomolecular systems // Annual review of biophysics and biophysical chemistry. — 1989. — Vol. 18, no. 1. — Pp. 431–492.

95. Thomas Paul D, Dill Ken A. An iterative method for extracting energy-like quantities from protein structures // Proceedings of the National Academy of Sciences.

— 1996. — Vol. 93, no. 21. — Pp. 11628–11633.

96. Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes / Matthew D Eldridge, Christopher W Murray, Timothy R Auton et al. // J. Comput.Aided Mol. Des. — 1997. — Vol. 11, no. 5. — Pp. 425–445.

97. Pitt William R, Murray-Rust Judith, Goodfellow Julia M. AQUARIUS2:

Knowledge-based modeling of solvent sites around proteins // Journal of computational chemistry. — 1993. — Vol. 14, no. 9. — Pp. 1007–1018.

98. Velec Hans FG, Gohlke Holger, Klebe Gerhard. DrugScoreCSD knowledge-based scoring function derived from small molecule crystal data with superior recognition rate of near-native ligand poses and better affinity prediction // Journal of medicinal chemistry. — 2005. — Vol. 48, no. 20. — Pp. 6296–6303.

99. DeWitte Robert S, Shakhnovich Eugene I. SMoG: de novo design method based on simple, fast, and accurate free energy estimates. 1. Methodology and supporting evidence // J. Am. Chem. Soc. — 1996. — Vol. 118, no. 47. — Pp. 11733–11744.

100. Quantum and molecular mechanical studies on alanyl dipeptide / Scott J Weiner, U Chandra Singh, TJ O’donnell, Peter A Kollman // J. Am. Chem. Soc. — 1984.

— Vol. 106, no. 21. — Pp. 6243–6245.

101. Huang Niu, Shoichet Brian K, Irwin John J. Benchmarking sets for molecular docking // J. Med. Chem. — 2006. — Vol. 49, no. 23. — Pp. 6789–6801.

102. Huang Sheng-You, Grinter Sam Z, Zou Xiaoqin. Scoring functions and their evaluation methods for protein–ligand docking: recent advances and future directions // Phys. Chem. Chem. Phys. — 2010. — Vol. 12, no. 40. — Pp. 12899–12908.

103. Lorber David M, Shoichet Brian K. Flexible ligand docking using conformational ensembles // Protein Sci. — 1998. — Vol. 7, no. 4. — Pp. 938–950.

104. A geometric approach to macromolecule-ligand interactions / Irwin D Kuntz, Jeffrey M Blaney, Stuart J Oatley et al. // Journal of molecular biology. — 1982.

— Vol. 161, no. 2. — Pp. 269–288.

105. Perola Emanuele, Charifson Paul S. Conformational analysis of drug-like molecules bound to proteins: an extensive study of ligand reorganization upon binding // Journal of medicinal chemistry. — 2004. — Vol. 47, no. 10. — Pp. 2499– 2510.

106. Tirado-Rives Julian, Jorgensen William L. Contribution of conformer focusing to the uncertainty in predicting free energies for protein-ligand binding // J. Med.

Chem. — 2006. — Vol. 49, no. 20. — Pp. 5880–5884.

107. Bostr m Jonas, Norrby Per-Ola, Liljefors Tommy. Conformational energy penalo ties of protein-bound ligands // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 1998. — Vol. 12, no. 4. — Pp. 383–383.

108. Phenylethylthiazolylthiourea (PETT) Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 and HIV-2 Reverse Transcriptases STRUCTURAL AND BIOCHEMICAL ANALYSES / Jingshan Ren, Jonathan Diprose, Jonathan Warren et al. // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, no. 8. — Pp. 5633–5639.

109. Crystal structure of opsin in its G-protein-interacting conformation / Patrick Scheerer, Jung Hee Park, Peter W Hildebrand et al. // Nature (London, U. K.). — 2008. — Vol. 455, no. 7212. — Pp. 497–502.

110. Rationale for Bcl-XL/Bad peptide complex formation from structure, mutagenesis, and biophysical studies / Andrew M Petros, David G Nettesheim, Yi Wang et al. // Protein Sci. — 2000. — Vol. 9, no. 12. — Pp. 2528–2534.

111. BindingDB: a web-accessible database of experimentally determined protein– ligand binding affinities / Tiqing Liu, Yuhmei Lin, Xin Wen et al. // Nucleic acids research. — 2007. — Vol. 35, no. suppl 1. — Pp. D198–D201.

112. The PDBbind database: collection of binding affinities for protein-ligand complexes with known three-dimensional structures / Renxiao Wang, Xueliang Fang, Yipin Lu, Shaomeng Wang // J. Med. Chem. — 2004. — Vol. 47, no. 12. — Pp. 2977–2980.

113. Open Babel: An open chemical toolbox / Noel M O’Boyle, Michael Banck, Craig A James et al. // Journal of cheminformatics. — 2011. — Vol. 3, no. 1. — P. 1.

114. O’Boyle Noel M, Banck Michael, James Craig A et al. OBBond Class Reference.

— http://openbabel.org/dev-api/classOpenBabel_1_1OBBond.shtml. — 2012.

115. Schr dinger, LLC. The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.7.0.0. — o 2013. — August.

116. Comparative evaluation of eight docking tools for docking and virtual screening accuracy / Esther Kellenberger, Jordi Rodrigo, Pascal Muller, Didier Rognan // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 2004. — Vol. 57, no. 2. — Pp. 225–242.

117. Paul Nicodeme, Rognan Didier. ConsDock: A new program for the consensus analysis of protein–ligand interactions // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 2002.

— Vol. 47, no. 4. — Pp. 521–533.

118. Desiraju Gautam R. Hydrogen bridges in crystal engineering: interactions without borders // Accounts of chemical research. — 2002. — Vol. 35, no. 7. — Pp. 565–573.

119. Taylor Robin, Kennard Olga, Versichel Werner. Geometry of the imino-carbonyl (NH... O: C) hydrogen bond. 1. Lone-pair directionality // Journal of the American Chemical Society. — 1983. — Vol. 105, no. 18. — Pp. 5761–5766.

120. Mills JEJ, Dean Philip M. Three-dimensional hydrogen-bond geometry and probability information from a crystal survey // Journal of computer-aided molecular design. — 1996. — Vol. 10, no. 6. — Pp. 607–622.

121. UCSF Chimera—a visualization system for exploratory research and analysis / Eric F Pettersen, Thomas D Goddard, Conrad C Huang et al. // Journal of computational chemistry. — 2004. — Vol. 25, no. 13. — Pp. 1605–1612.

–  –  –

2.1 Распределения лигандов в наборах “all” и “good” по числу тяжелых атомов, по числу вращательных связей и по доле поверхности лиганда, доступной растворителю............ 64

3.1 Два типа «вынужденных» водородных связей............ 70

3.2 Комплекс 1utc с тремя внутрилигандными водородными связями.. 72

3.3 Распределение внутрилигандных гидрофобных контактов в группах «all» и «good».......................... 74

3.4 Доля комплексов с внутрилигандными гидрофобными контактами среди лигандов с заданным числом вращательных связей. Для групп «all» и «good».................... 75

3.5 Доля комплексов с заданным числом внутрилигандных гидрофобных контактов среди лигандов с различным числом вращательных связей, в группе «all».................. 76

3.6 успешность докинга по критерию dock_succ (доля комплексов с правильно найденной конфигурацией) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий и минимального необходимого числа связей между атомами лиганда........ 83

3.7 успешность докинга по критерию correl (корреляция между расчетным значением ОФ и константой связывания) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий и минимального необходимого числа связей между атомами лиганда.................................. 84

3.8 успешность докинга по критерию corr_succ (корреляция между расчетным значением ОФ и константой связывания для комлексов с правильно найденным положением лиганда) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий и минимального необходимого числа связей между атомами лиганда.................................. 85

3.9 зависимость результатов докинга от относительного веса внутрилигандных взаимодействий.................. 88

3.10 зависимость результатов докинга от относительного веса внутрилигандных взаимодействий для разбиения группы good на два случайных набора r1 и r2..................... 91

3.11 улучшение результатов докинга при учёте внутрилигандных взаимодействий. Серым цветом изображено положение лиганда, известное из рентгеноструктурного анализа, красным положение, рассчитанное без учёта внутрилигандных взаимодействий, зеленым - положение, найденное с их учётом... 92

3.12 копия рисунка 3 из работы Плевзинского [27]. Точки на диаграмме соответствуют результатам расчетов с помощью различных комбинаций программы докинга и способа генерации конформаций. Ордината точки показывает долю комплексов, для которых докинг прошел успешно, то есть в нашей терминологии результат докинга по критерию dock_succ............... 95

3.13 копия рисунка 3 из работы Ченга [36]. Граница красных прямоугольников показывает долю комплексов, для которых СКО наилучшего по оценке связывания положения лиганда от нативного менее 2 A. Граница желтых и синих прямоугольников показыват долю комплексов, у которых СКО менее 1A и 3A, соответственно. Наилучшее по оценке связывания положение лиганда выбиралось из 100 заранее сгенерированных положений, среди которых заведомо были положения, близкие к нативному... 97

3.14 лиганд метионин-гамма-лиазы, найденный с помощью расчета, учитывающего внутрилигандные взаимодействия. Пунктиром отмечен внутрилигандный контакт................... 98

3.15 пептидные лиганды интегрина /3, найденные с помощью расчета, учитывающего внутрилигандные взаимодействия.

Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты.......... 99

3.16 расчетные положения ингибиторов агрегации тромбоцитов в сайте связывания белка интегрина /3. Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты, учитываемые в процессе докинга... 99

3.17 расчетные положения антагонистов рецепторов NR3C4 в сайте связывания белка. Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты, учитываемые в процессе докинга.............. 100

–  –  –

1.1 Основные упрощения, используемые при моделировании белок-лигандного взаимодействия методом молекулярного докинга 30

1.2 Оценочные функции на основе усредненных потенциалов межатомного взаимодействия...................... 48

2.1 Особые случаи среди 1300 комплексов тестового набора...... 60

2.2 Используемые тестовые наборы.................... 63

–  –  –

10gs 11gs 1a08 1a0q 1a1b 1a1c 1a1e 1a30 1a42 1a4k 1a4r 1a4w 1a69 1a7x 1a8i 1a94 1a99 1a9m 1aaq 1abf 1add 1adl 1ado 1af2 1af6 1afk 1afl 1agm 1ai4 1ai5 1ai7 1aid 1aj6 1aj7 1ajn 1ajp 1ajq 1ajv 1ajx 1alw 1amw 1apb 1apv 1apw 1atl 1avn 1awi 1ax0 1axz 1b05 1b0h 1b11 1b1h 1b2h 1b32 1b38 1b39 1b3f 1b3g 1b3h 1b3l 1b40 1b46 1b4h 1b4z 1b51 1b52 1b55 1b58 1b5h 1b5i 1b5j 1b6h 1b6j 1b6k 1b6l 1b6m 1b74 1b7h 1b8n 1b8o 1b8y 1b9j 1bai 1bap 1bcd 1bcu 1bdq 1bgq 1bhf 1bhx 1bma 1bn1 1bn3 1bn4 1bnn 1bnq 1bnt 1bnu 1bnv 1bnw 1bp0 1bq4 1br6 1bra 1bv7 1bv9 1bwa 1bwb 1bxo 1bxq 1bxr 1byk 1bzc 1bzh 1bzj 1bzy 1c1r 1c1u 1c1v 1c3x 1c4u 1c4v 1c5c 1c5n 1c5o 1c5p 1c5q 1c5s 1c5t 1c5x 1c5y 1c5z 1c70 1c83 1c84 1c86 1c87 1c88 1caq 1cbx 1ce5 1cea 1ceb 1cet 1cgl 1ch8 1cil 1cim 1cin 1ciz 1cnw 1cnx 1cny 1cps 1ct8 1ctt 1ctu 1d09 1d2e 1d3d 1d3p 1d4k 1d4l 1d4p 1d4y 1d5r 1d6v 1d6w 1d7i 1d7j 1d9i 1db1 1det 1df8 1dfo 1dhi 1dhj 1dif 1dl7 1dmp 1dqn 1dqx 1drj 1drk 1dud 1duv 1dy4 1dzk 1e1v 1e1x 1e2k 1e2l 1e3v 1e4h 1e5a 1e66 1e6q 1e6s 1ec9 1ecq 1ecv 1efy 1egh 1eix 1ejn 1ela 1elb 1elc 1eld 1ele 1elr 1ent 1epo 1erb 1ew8 1ew9 1ex8 1ez9 1ezq 1f0r 1f0s 1f0t 1f0u 1f2o 1f2p 1f3e 1f4e 1f4f 1f4g 1f4x 1f57 1f5k 1f5l 1f8a 1f9g 1fao 1fch 1fcx 1fcy 1fcz 1fd0 1fdq 1fh7 1fh8 1fh9 1fhd 1fiv 1fj4 1fjs 1fkb 1fkf 1fkg 1fkh 1fki 1fkn 1fkw 1fl3 1flr 1fm9 1fo0 1fpc 1fq5 1ftm 1fv0 1fwu 1fwv 1fzj 1fzk 1fzm 1fzo 1fzq 1g1d 1g2k 1g2l 1g2o 1g30 1g32 1g35 1g36 1g3b 1g3c 1g3d 1g3e 1g45 1g46 1g48 1g4j 1g4o 1g52 1g53 1g54 1g7f 1g7g 1g7q 1g7v 1g85 1g98 1g9r 1ga8 1gaf 1gah 1gai 1gar 1gcz 1ghv 1ghw 1ghy 1ghz 1gi1 1gi4 1gi6 1gi7 1gi8 1gi9 1gj4 1gj6 1gj7 1gj8 1gja 1gjb 1gjc 1gjd 1gni 1gnm 1gnn 1gno 1gny 1gpk 1gpn 1grp 1gt1 1gu1 1gvw 1gvx 1gwv 1gyx 1gyy 1gz3 1gz4 1gz9 1gzc 1h0a 1h1d 1h1h 1h1p 1h1s 1h22 1h23 1h2t 1h46 1h4w 1h6h 1h9z 1ha2 1hbv 1heg 1hfs 1hi3 1hi4 1hi5 1hih 1hii 1hk4 1hlk 1hmr 1hms 1hmt 1hn2 1hnn 1hos 1hp0 1hpo 1hps 1hpv 1hpx 1hqg 1hsh 1hvh 1hvi 1hvj 1hvk 1hvl 1hvr 1hvs 1hwr 1hxb 1hxw 1hyo 1i00 1i5r 1i7z 1i80 1i9l 1i9m 1i9n 1i9o 1i9p 1i9q 1icj 1if7 1if8 1igb 1igj 1ii5 1iih 1iiq 1ik4 1ikt 1imx 1is0 1iy7 1izh 1izi 1j01 1j14 1j16 1j17 1j4r 1jak 1jao 1jaq 1jcx 1jd5 1jet 1jeu 1jev 1jfh 1jgl 1jlr 1jmf 1jmg 1jmi 1jn2 1jn4 1joc 1jq8 1jq9 1jqd 1jqe 1jqy 1jt1 1jwt 1jyq 1jys 1jzs 1k1i 1k1j 1k1l 1k1m 1k1n 1k1y 1k21 1k22 1k4g 1k4h 1k9s 1kav 1kc7 1kdk 1kel 1kjr 1kll 1kmy 1koj 1kpm 1ksn 1kv1 1kv5 1kyv 1kzk 1kzn 1l2s 1l6m 1l83 1laf 1lag 1lah 1lbf 1lee 1lf2 1lf9 1lgt 1lgw 1li2 1li3 1li6 1lke 1lkk 1lkl 1lnm 1lol 1loq 1lor 1lox 1lpg 1lpk 1lpz 1lrh 1lrt 1lyb 1lyx 1lzq 1m0n 1m0o 1m0q 1m13 1m1b 1m2p 1m2q 1m2r 1m2x 1m48 1m4h 1m5w 1m6p 1m7d 1m7i 1m7y 1m83 1m9n 1mai 1me7 1me8 1mes 1met 1meu 1mfa 1mfd 1mfi 1mh5 1mhw 1mj7 1mjj 1mmp 1mmq 1mmr 1moq 1mq5 1mq6 1mrn 1mrs 1mrw 1mrx 1msm 1msn 1mtr 1mu6 1mu8 1mue 1n1m 1n1t 1n2v 1n3i 1n46 1n4h 1n4k 1n51 1n5r 1n8v 1nc1 1nc3 1ndv 1ndw 1ndy 1ndz 1nf8 1nfu 1nfw 1nfx 1nfy 1nh0 1nhu 1nja 1njc 1njd 1nje 1njj 1njs 1nl9 1nli 1nm6 1nny 1no6 1nq7 1nt1 1nu3 1nvq 1nvr 1nvs 1nw4 1nw5 1nw7 1nwl 1nz7 1o0f 1o0h 1o0m 1o0n 1o0o 1o2g 1o2h 1o2j 1o2k 1o2n 1o2o 1o2q 1o2s 1o2w 1o2x 1o2z 1o30 1o33 1o36 1o38 1o3d 1o3f 1o3h 1o3i 1o3j 1o3k 1o3p 1o7o 1o86 1o8b 1o9d 1oai 1oar 1oba 1obx 1ocq 1od8 1odj 1ody 1oe8 1ofz 1ogg 1ogx 1ohr 1oif 1okl 1oko 1ols 1olu 1olx 1om1 1ony 1onz 1ork 1os0 1os5 1oss 1ow4 1owd 1owe 1owh 1oyq 1oyt 1oz0 1p19 1p1n 1p1o 1p1q 1p28 1pa9 1pb8 1pb9 1pbk 1pbq 1pdz 1pfu 1pgp 1pkx 1pme 1pot 1ppc 1pph 1ppi 1ppk 1ppl 1ppm 1pr1 1pr5 1pro 1ps3 1pu7 1pu8 1pvn 1px4 1pxn 1pxo 1pxp 1pyn 1pz5 1pzi 1pzo 1pzp 1q1g 1q54 1q63 1q65 1q66 1q7a 1q84 1q8t 1q8u 1q8w 1q91 1q95 1qan 1qaw 1qb1 1qb6 1qb9 1qbn 1qbo 1qbq 1qbr 1qbs 1qbt 1qbu 1qbv 1qca 1qf0 1qf1 1qf2 1qft 1qhc 1qi0 1qin 1qiw 1qji 1qka 1qkb 1qpb 1qq9 1qsc 1qxk 1qy1 1qy2 1qy5 1r0p 1r0x 1r1h 1r1j 1r4w 1r5y 1r6n 1r9l 1rbo 1rbp 1rd4 1rdi 1rdj 1rdl 1rdn 1rdt 1re8 1rej 1rek 1rgk 1rgl 1rle 1rnt 1ro6 1ro7 1rp7 1rpj 1rql 1rzx 1s38 1s39 1s63 1sb1 1sbg 1sc8 1sdt 1sdu 1sdv 1sgu 1sgx 1sh9 1siv 1sl3 1sld 1sle 1slg 1sln 1sqa 1sqn 1sqo 1sqt 1sr7 1srg 1sri 1ssq 1stc 1str 1sts 1sv3 1sw1 1sw2 1swg 1swr 1syh 1syi 1szd 1t31 1t32 1t4v 1t5f 1t7d 1t7j 1ta2 1ta6 1tcw 1tcx 1thz 1tkb 1tlp 1tmn 1tng 1tnh 1tni 1tnj 1tnk 1tnl 1tog 1toi 1toj 1tok 1tom 1tq4 1trd 1tsl 1tsy 1ttm 1tuf 1tvo 1tx7 1txr 1tyr 1tys 1u1b 1u1w 1u2y 1u33 1ua4 1ucn 1udt 1ugp 1ugx 1uho 1ui0 1uj5 1uj6 1ulg 1umw 1uou 1upf 1ur9 1urg 1usn 1utc 1utj 1utl 1utm 1utn 1uto 1utp 1uv6 1uvt 1uw6 1uwf 1uwt 1uwu 1ux7 1uxa 1uxb 1uz1 1uz4 1uz8 1v0k 1v0l 1v11 1v16 1v1j 1v1m 1v2j 1v2k 1v2l 1v2n 1v2o 1v2q 1v2r 1v2s 1v2t 1v2u 1v2w 1v48 1vfn 1vj9 1vja 1vjc 1vjd 1vjj 1vkj 1vot 1vwl 1vwn 1vyf 1vyg 1vyq 1vzq 1w0y 1w1d 1w1g 1w2g 1w3j 1w3l 1w4o 1w4p 1w4q 1w5v 1w5w 1w5x 1w5y 1w6y 1w7g 1w7x 1w8l 1w8m 1w96 1wc1 1wcq 1wdn 1we2 1wei 1wht 1wkm 1wm1 1ws1 1ws4 1ws5 1wvc 1wvj 1x1z 1x38 1x39 1x8d 1x8j 1x8r 1x8t 1x9d 1xap 1xbb 1xbo 1xd0 1xd1 1xff 1xge 1xgi 1xgj 1xh9 1xhy 1xjd 1xk5 1xk9 1xka 1xkk 1xpz 1xq0 1xt8 1xzx 1y0l 1y1m 1y1z 1y20 1y2f 1y2g 1y3g 1y3n 1y3p 1y6q 1y6r 1yc1 1yc4 1yda 1ydb 1ydd 1ydk 1ydr 1yds 1ydt 1yei 1yej 1yfz 1yid 1ykp 1yqj 1yqy 1yvm 1z1h 1z1r 1z3t 1z3v 1z4n 1z4o 1z6e 1z6s 1z71 1z95 1z9g 1zc9 1zdp 1zgi 1zhy 1zky 1zoe 1zog 1zoh 1zp8 1zpa 1zs0 1zsf 1zsr 1zvx 220l 2a31 2a4m 2a5b 2a5c 2a8g 2aac 2ada 2adm 2adu 2afw 2afx 2aj8 2am4 2amt 2ans 2aoc 2aod 2aoe 2aog 2aou 2aov 2aqu 2arm 2avm 2avo 2avq 2avs 2avv 2ayr 2azr 2b07 2b1v 2b4l 2b7d 2baj 2bak 2bal 2bfq 2bfr 2bjm 2bmk 2bmz 2bo4 2boh 2boj 2bok 2bpv 2bpy 2bq7 2bqv 2br1 2br6 2brb 2brm 2bsu 2bt9 2bvd 2byr 2bys 2bz6 2bza 2bzz 2c02 2c1p 2c3j 2c3l 2c4v 2c80 2c92 2c94 2c97 2ca8 2cbu 2cbv 2cbz 2cc7 2ccb 2ccc 2ceq 2cer 2ces 2cet 2cex 2cf8 2cf9 2cgr 2cht 2cji 2csn 2ctc 2d0k 2d1n 2d1o 2d3u 2d3z 2drc 2dri 2dua 2dw7 2er6 2er9 2erz 2euk 2eum 2evl 2ewa 2ewb 2ez7 2f01 2f1g 2f2h 2f34 2f35 2f5t 2f6t 2f7o 2f7p 2f80 2f81 2f8g 2f8i 2fai 2fdp 2ff1 2fgi 2fgu 2fgv 2fkf 2flb 2fpz 2fqo 2fqt 2fqw 2fqx 2fqy 2fvd 2fw6 2fwp 2fx6 2fxu 2fxv 2fzc 2fzg 2fzk 2fzz 2g00 2g5u 2g8r 2g94 2gh7 2gl0 2gss 2gst 2gsu 2gv6 2gv7 2gvj 2gvv 2gyi 2gzl 2h3e 2h4g 2h4k 2h4n 2h5a 2h6b 2h6q 2hb1 2hb3 2hdq 2hdr 2hf8 2hh5 2hs1 2hs2 2hu6 2hxm 2i0a 2i0d 2i0g 2i3h 2i3i 2i80 2ihq 2iko 2il2 2iuz 2ivu 2izl 2j2u 2j34 2j47 2j4i 2j75 2j77 2j78 2j79 2j7b 2j7d 2j7e 2j7f 2j7g 2j7h 2jxr 2mas 2olb 2pcp 2qwb 2qwc 2qwd 2qwe 2qwf 2rkm 2sim 2std 2tmn 2toh 2tpi 2usn 2ypi 3aid 3gss 3gst 3jdw 3kiv 3pcb 3pcc 3pce 3pcf 3pcg 3pch 3pcj 3pck 3pcn 3std 3tlh 456c 4er1 4er2 4fiv 4rsk 4std 4tim 4tln 4tmk 4tmn 4ts1 5abp 5er1 5er2 5fiv 5std 5tln 5tmn 5tmp 5yas 6abp 6cpa 6fiv 6rnt 6std 6tim 7abp 7cpa 7hvp 7std 7upj 830c 8abp 8cpa 966c 9abp

А.2 Идентификаторы 911 комплексов группы «good»

10gs 11gs 1a08 1a0q 1a1b 1a1c 1a1e 1a30 1a4k 1a4w 1a69 1a7x 1a8i 1a94 1a99 1a9m 1aaq 1abf 1add 1ado 1af6 1afk 1afl 1ai4 1ai5 1ai7 1aj6 1aj7 1ajn 1ajq 1ajv 1ajx 1alw 1amw 1apb 1apv 1apw 1avn 1awi 1axz 1b05 1b0h 1b1h 1b2h 1b32 1b3g 1b3h 1b3l 1b40 1b46 1b4h 1b52 1b55 1b58 1b5h 1b5i 1b6h 1b6j 1b74 1b7h 1b8n 1b8o 1b9j 1bai 1bap 1bcu 1bdq 1bgq 1bhf 1bhx 1bp0 1bq4 1br6 1bra 1bv7 1bv9 1bwa 1bwb 1byk 1bzc 1bzh 1bzj 1c3x 1c4u 1c4v 1c5n 1c5o 1c5p 1c5q 1c5s 1c5t 1c70 1c83 1c84 1c86 1c87 1c88 1ce5 1cea 1ceb 1cet 1ct8 1ctt 1d09 1d3d 1d3p 1d4p 1d4y 1d5r 1d6v 1d6w 1d7i 1d7j 1d9i 1db1 1det 1dfo 1dhi 1dhj 1dif 1dl7 1dmp 1dqx 1drj 1drk 1dud 1duv 1dy4 1e1v 1e1x 1e2k 1e2l 1e3v 1e4h 1e5a 1e66 1ecv 1efy 1egh 1eix 1ejn 1ela 1elb 1elc 1eld 1elr 1ent 1epo 1erb 1ez9 1ezq 1f0r 1f0s 1f0t 1f0u 1f3e 1f4e 1f4f 1f4g 1f4x 1f5k 1f5l 1f8a 1f9g 1fao 1fch 1fcx 1fcy 1fcz 1fd0 1fdq 1fh7 1fh8 1fh9 1fhd 1fj4 1fjs 1fkf 1fkg 1fkh 1fki 1fkn 1fkw 1fl3 1fm9 1fo0 1fpc 1ftm 1fv0 1fwu 1fwv 1fzq 1g2k 1g2l 1g2o 1g30 1g32 1g35 1g36 1g3d 1g3e 1g7f 1g7g 1g7v 1g98 1ga8 1gaf 1gcz 1ghz 1gi1 1gi6 1gi8 1gi9 1gj8 1gjd 1gni 1gnn 1gny 1gpk 1gt1 1gu1 1gwv 1gz3 1gz4 1gz9 1gzc 1h1h 1h1p 1h1s 1h22 1h23 1h2t 1h46 1h6h 1h9z 1ha2 1hbv 1heg 1hi3 1hi4 1hi5 1hih 1hii 1hk4 1hmr 1hms 1hnn 1hos 1hpo 1hps 1hpv 1hpx 1hqg 1hsh 1hvi 1hvj 1hvk 1hvl 1hvr 1hvs 1hwr 1hxb 1hxw 1i5r 1i7z 1i80 1igj 1ii5 1iih 1ik4 1ikt 1imx 1is0 1izh 1izi 1j01 1j14 1j16 1j17 1j4r 1jak 1jd5 1jeu 1jfh 1jgl 1jlr 1jmf 1jmg 1jmi 1jn2 1jn4 1joc 1jq8 1jq9 1jqd 1jqe 1jqy 1jt1 1jwt 1jys 1jzs 1k1i 1k1j 1k1l 1k1m 1k1n 1k1y 1k21 1k22 1k4g 1k4h 1kav 1kdk 1kel 1kjr 1kll 1koj 1kpm 1ksn 1kv1 1kyv 1kzn 1l2s 1l83 1laf 1lag 1lah 1lbf 1lee 1lf2 1lf9 1lgw 1li2 1li3 1li6 1lke 1lkl 1lnm 1lol 1loq 1lor 1lox 1lpg 1lpk 1lpz 1lrt 1lyb 1lyx 1m0n 1m0o 1m0q 1m2p 1m2q 1m2r 1m48 1m4h 1m5w 1m7d 1m7i 1m7y 1m9n 1mai 1me7 1me8 1mes 1met 1meu 1mfa 1mfd 1mfi 1mh5 1mhw 1mj7 1mjj 1mq5 1mq6 1mrw 1mrx 1msm 1msn 1mu6 1mu8 1mue 1n1m 1n1t 1n2v 1n3i 1n46 1n4h 1n4k 1n5r 1n8v 1nc1 1nc3 1ndv 1ndw 1ndy 1ndz 1nf8 1nfu 1nfw 1nfx 1nfy 1nhu 1nja 1njc 1njd 1nje 1njj 1njs 1nl9 1nli 1nm6 1nny 1no6 1nq7 1nt1 1nu3 1nvq 1nvr 1nvs 1nw4 1nw5 1nw7 1nwl 1nz7 1o0f 1o0h 1o0m 1o0n 1o0o 1o2g 1o2h 1o2k 1o2o 1o2w 1o2x 1o33 1o3f 1o8b 1o9d 1oai 1oar 1oba 1obx 1od8 1odj 1ody 1ogg 1ogx 1ohr 1oif 1om1 1ony 1onz 1os5 1ow4 1owd 1owe 1owh 1oyq 1oyt 1oz0 1p19 1p1n 1p1o 1p1q 1pa9 1pb8 1pb9 1pbk 1pbq 1pdz 1pfu 1pgp 1pkx 1pme 1pot 1ppc 1pph 1ppi 1ppk 1ppl 1ppm 1pr1 1pr5 1pro 1pu7 1pu8 1pvn 1pxn 1pxo 1pyn 1pz5 1pzi 1pzp 1q1g 1q63 1q65 1q66 1q7a 1q84 1q8w 1q91 1q95 1qan 1qaw 1qb1 1qb9 1qbo 1qbq 1qbr 1qbs 1qbt 1qbu 1qbv 1qca 1qft 1qhc 1qi0 1qiw 1qka 1qkb 1qpb 1qsc 1qxk 1qy1 1qy2 1qy5 1r0p 1r4w 1r9l 1rbo 1rbp 1rd4 1rdt 1re8 1rej 1rek 1rgk 1rgl 1rle 1rnt 1ro7 1rpj 1rzx 1s38 1s39 1sb1 1sbg 1sc8 1sdv 1sgu 1sgx 1siv 1sl3 1sle 1sqa 1sqn 1sqo 1sqt 1sr7 1srg 1sri 1ssq 1stc 1str 1sts 1sv3 1sw1 1sw2 1swg 1swr 1syi 1szd 1t31 1t32 1t4v 1t7d 1t7j 1ta2 1ta6 1tcx 1thz 1tng 1tnh 1tni 1tnj 1tnk 1tnl 1tog 1toi 1toj 1tok 1tom 1trd 1tsl 1tsy 1tuf 1tvo 1tx7 1tyr 1tys 1u1b 1u1w 1u2y 1u33 1ua4 1udt 1ugx 1uho 1ui0 1uj5 1uj6 1ulg 1umw 1uou 1upf 1ur9 1urg 1utc 1utj 1utl 1utm 1uv6 1uvt 1uw6 1uwf 1uwt 1uwu 1uxa 1uxb 1uz1 1uz4 1uz8 1v1j 1v2j 1v2k 1v2l 1v2n 1v2o 1v2q 1v2r 1v2s 1v2t 1v2u 1v2w 1v48 1vfn 1vj9 1vja 1vjj 1vkj 1vot 1vwn 1vyq 1vzq 1w0y 1w1d 1w1g 1w2g 1w3j 1w4o 1w4p 1w4q 1w5v 1w5w 1w5x 1w5y 1w6y 1w7g 1w7x 1w8m 1w96 1wdn 1we2 1wei 1wht 1wm1 1ws4 1ws5 1wvj 1x1z 1x39 1x8d 1x8j 1x8t 1xap 1xbb 1xbo 1xd0 1xd1 1xff 1xgi 1xgj 1xh9 1xjd 1xk5 1xk9 1xka 1xkk 1xt8 1xzx 1y0l 1y1m 1y1z 1y20 1y2f 1y2g 1y3n 1y3p 1y6q 1y6r 1yc1 1yc4 1ydk 1ydr 1yds 1ydt 1yei 1yqj 1z1h 1z3t 1z3v 1z4n 1z4o 1z6e 1z6s 1z71 1z95 1zc9 1zgi 1zhy 1zky 1zoe 1zpa 220l 2a4m 2a5b 2a8g 2aac 2adm 2aj8 2ans 2aou 2aov 2arm 2ayr 2azr 2b07 2b1v 2b4l 2baj 2bak 2bal 2bfq 2bfr 2bjm 2bmk 2bmz 2bo4 2boh 2bok 2bpv 2bpy 2bq7 2bqv 2br1 2brb 2brm 2bsu 2bt9 2bvd 2bys 2bza 2c02 2c1p 2c3j 2c3l 2c4v 2c92 2c94 2c97 2cbu 2cc7 2ccb 2ccc 2ceq 2ces 2cet 2cex 2cf8 2cf9 2cgr 2cht 2cji 2csn 2ctc 2d0k 2d3u 2d3z 2drc 2dri 2er6 2er9 2erz 2euk 2eum 2evl 2ez7 2f1g 2f2h 2f5t 2fai 2fdp 2fgi 2fpz 2fqw 2fvd 2fwp 2fx6 2fxu 2fxv 2fzc 2fzg 2fzk 2fzz 2g00 2g8r 2g94 2gl0 2gss 2gst 2gv6 2gv7 2gvj 2h3e 2h4g 2h4k 2h5a 2h6b 2h6q 2hb1 2hdq 2hdr 2hu6 2hxm 2i0a 2i0d 2i0g 2i3h 2i3i 2i80 2ihq 2iko 2il2 2iuz 2ivu 2j2u 2j34 2j47 2j4i 2j75 2j77 2j78 2j79 2j7b 2j7d 2j7e 2j7f 2j7g 2j7h 2olb 2pcp 2qwb 2qwc 2qwd 2qwe 2qwf 2sim 2std 2toh 2ypi 3aid 3gss 3gst 3jdw 3kiv 3std 4er1 4er2 4rsk 4std 4tim 4ts1 5abp 5er1 5er2 5std 5tmp 5yas 6abp 6rnt 6std 6tim 7abp 7hvp 7std 7upj 8abp 9abp

А.3 Идентификаторы 516 комплексов группы «gflex»

10gs 11gs 1a08 1a0q 1a1b 1a1c 1a1e 1a30 1a4k 1a4w 1a7x 1a94 1a9m 1aaq 1af6 1afk 1afl 1aj6 1aj7 1ajv 1ajx 1amw 1apv 1apw 1awi 1b05 1b0h 1b1h 1b2h 1b32 1b3g 1b3h 1b3l 1b40 1b46 1b4h 1b52 1b55 1b58 1b5h 1b5i 1b6h 1b6j 1b7h 1b9j 1bai 1bdq 1bhf 1bhx 1bq4 1bv7 1bv9 1bwa 1bwb 1byk 1bzc 1bzh 1c4u 1c4v 1c70 1cea 1cet 1ct8 1d09 1d3d 1d3p 1d4y 1d6v 1d6w 1d9i 1db1 1dfo 1dhi 1dhj 1dif 1dl7 1dmp 1dud 1duv 1dy4 1ejn 1ela 1elb 1elc 1eld 1elr 1ent 1epo 1erb 1ez9 1ezq 1f0r 1f0s 1f0t 1f0u 1f4f 1f4g 1f4x 1f8a 1fao 1fch 1fdq 1fjs 1fkf 1fkg 1fkh 1fkn 1fl3 1fm9 1fo0 1fpc 1fwu 1fwv 1fzq 1g2k 1g2l 1g30 1g32 1g35 1g36 1g7f 1g7g 1g7v 1g98 1gaf 1gj8 1gni 1gnn 1gz3 1gz4 1gz9 1h1h 1h1s 1h22 1h23 1h2t 1h46 1h6h 1hbv 1heg 1hi3 1hi4 1hi5 1hih 1hii 1hk4 1hmr 1hms 1hnn 1hos 1hpo 1hps 1hpv 1hpx 1hsh 1hvi 1hvj 1hvk 1hvl 1hvr 1hvs 1hwr 1hxb 1hxw 1i5r 1i7z 1ikt 1imx 1is0 1izh 1izi 1j4r 1jd5 1jeu 1jfh 1jlr 1jn2 1jn4 1jq8 1jq9 1jqd 1jqe 1jqy 1jwt 1jzs 1k1i 1k1j 1k1l 1k1m 1k1n 1k1y 1k21 1k22 1kav 1kel 1kjr 1koj 1kpm 1ksn 1kyv 1kzn 1laf 1lbf 1lee 1lf2 1lf9 1lkl 1lox 1lpg 1lpk 1lpz 1lrt 1lyb 1m0n 1m0o 1m0q 1m48 1m4h 1m5w 1m7d 1m7i 1m7y 1mai 1me7 1me8 1mes 1met 1meu 1mfa 1mfd 1mh5 1mhw 1mj7 1mjj 1mq5 1mq6 1mrw 1mrx 1msm 1msn 1mu6 1mu8 1mue 1n1t 1n4h 1n4k 1n5r 1n8v 1ndv 1ndw 1ndy 1ndz 1nf8 1nfu 1nfw 1nfx 1nfy 1nhu 1njj 1njs 1nl9 1nny 1nq7 1nu3 1nw5 1nw7 1nwl 1nz7 1o0f 1o0h 1o0o 1o2k 1o2o 1o2w 1o2x 1o9d 1oai 1obx 1ody 1ohr 1ony 1onz 1os5 1oyq 1oz0 1pbk 1pgp 1pot 1ppc 1pph 1ppi 1ppk 1ppl 1ppm 1pro 1pvn 1pyn 1pz5 1pzi 1pzp 1q65 1q7a 1q84 1q95 1qan 1qb1 1qb9 1qbo 1qbq 1qbr 1qbs 1qbt 1qbu 1qbv 1qca 1qhc 1qiw 1qka 1qkb 1qsc 1qxk 1r4w 1rbo 1rbp 1rd4 1re8 1rej 1rek 1rle 1ro7 1rzx 1sb1 1sbg 1sc8 1sdv 1sgu 1siv 1sl3 1sle 1sqa 1sr7 1str 1sts 1swg 1swr 1szd 1t31 1t32 1t4v 1t7d 1t7j 1ta2 1ta6 1tcx 1thz 1tom 1tuf 1tyr 1u1b 1u33 1udt 1ugx 1uho 1uj5 1uj6 1ulg 1umw 1ur9 1utc 1uvt 1uxa 1uxb 1uz8 1v2o 1v2q 1v2r 1v2t 1v2w 1v48 1vj9 1vja 1vjj 1vkj 1vwn 1vyq 1w0y 1w1d 1w1g 1w5v 1w5w 1w5x 1w5y 1w7g 1w7x 1wht 1x8t 1xbb 1xbo 1xd0 1xd1 1xgi 1xgj 1xh9 1xk5 1xka 1xkk 1xzx 1y0l 1y2f 1y3p 1ydk 1yds 1ydt 1yei 1yqj 1z1h 1z6e 1z71 1z95 1zgi 1zhy 1zpa 2adm 2aou 2arm 2ayr 2b07 2bak 2bal 2bfq 2bfr 2bmk 2bo4 2boh 2bok 2bpv 2bpy 2bq7 2bqv 2br1 2brb 2brm 2bsu 2bys 2c02 2c1p 2c4v 2c92 2c94 2c97 2ccb 2cex 2cf8 2cf9 2cgr 2cji 2d0k 2d3u 2d3z 2drc 2er6 2er9 2euk 2eum 2evl 2f1g 2f2h 2fdp 2fgi 2fvd 2fwp 2fxu 2fzc 2fzg 2fzk 2fzz 2g00 2g94 2gss 2gst 2gv6 2gv7 2gvj 2h3e 2h4g 2h4k 2h6q 2hxm 2i0a 2i0d 2i3h 2i3i 2iko 2il2 2ivu 2j2u 2j34 2j4i 2olb 2qwb 2qwc 2qwd 2qwe 2qwf 2sim 3aid 3gst 3std 4er1 4er2 5er1 5er2 5std 5tmp 7hvp 7upj

А.4 Идентификаторы 235 комплексов группы «gfflex»

10gs 11gs 1a08 1a0q 1a1b 1a1c 1a1e 1a30 1a4w 1a7x 1a94 1a9m 1aaq 1ajv 1ajx 1awi 1b05 1b0h 1b1h 1b2h 1b32 1b3g 1b3h 1b3l 1b40 1b46 1b4h 1b52 1b58 1b5h 1b5i 1b6h 1b6j 1b7h 1b9j 1bai 1bdq 1bhf 1bhx 1bv7 1bv9 1bwa 1bwb 1bzh 1c70 1ct8 1d3p 1d4y 1dif 1ela 1elb 1elc 1elr 1ent 1epo 1ezq 1f0u 1f4g 1f8a 1fch 1fdq 1fkg 1fkh 1fkn 1fm9 1fo0 1fpc 1g2k 1g2l 1g30 1g35 1g7f 1g7g 1g7v 1gni 1gnn 1h22 1h23 1h6h 1hbv 1heg 1hih 1hii 1hmr 1hms 1hos 1hps 1hpv 1hpx 1hsh 1hvi 1hvj 1hvk 1hvl 1hvs 1hxb 1hxw 1i5r 1ikt 1imx 1is0 1izh 1izi 1j4r 1jd5 1jeu 1jn4 1jq8 1jq9 1jzs 1k1n 1k21 1kel 1kzn 1lee 1lf2 1lkl 1lpg 1lrt 1lyb 1m4h 1m7i 1m7y 1mes 1met 1meu 1mh5 1mhw 1mj7 1mjj 1n8v 1ndz 1njs 1nl9 1nny 1nwl 1nz7 1o9d 1oai 1obx 1ody 1ohr 1ony 1oyq 1oz0 1ppi 1ppk 1ppl 1ppm 1pro 1pyn 1pz5 1q84 1qbr 1qbs 1qbt 1qbu 1qhc 1qiw 1qka 1qkb 1qsc 1qxk 1rek 1ro7 1rzx 1sbg 1sc8 1sdv 1sgu 1siv 1str 1sts 1t4v 1t7j 1tcx 1u1b 1umw 1utc 1v2o 1v2q 1v2r 1v2t 1v2w 1vj9 1vja 1w0y 1w1g 1w5v 1w5w 1w5x 1w5y 1w7g 1w7x 1xd0 1xd1 1xk5 1xkk 1y3p 1ydk 1zpa 2bak 2bpv 2bpy 2bqv 2bsu 2c92 2c94 2er6 2er9 2euk 2eum 2evl 2f1g 2fdp 2fgi 2fxu 2g94 2gst 2gv6 2gv7 2h6q 2i0a 2i0d 2il2 2j4i 2olb 3aid 3gst 4er1 4er2 5er1 5er2 5tmp 7hvp



Pages:     | 1 ||



Похожие работы:

«ЭЛЕКТРОННЫЙ УЧЕБНИК ПО ДИСЦИПЛИНЕ "ЭКОЛОГИЯ" Акиньшин А. А., Пащенко И. В., Луценко Е. В. Шлыков К. И., Закурдаев А. В. – студенты, Шамов Ю.А. – к.т.н. доцент Алтайский государственный технический университет (г.Барнаул) Программа является электронным учебным пособием к изучению дисциплины по экологии. Основной л...»

«В.Н. Песков, Н.А. Петренко Праці 90 українського герпетологічного товариства, № 5: 90–104, 2014 © В.Н. Песков, Н.А. Петренко, 2014 УДК: 597.851:591.4 (477) ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ В МОРФОМЕТРИИ ЗЕЛЕНЫХ (PELOPHYLAX) И БУРЫХ (RANA) ЛЯГУШЕК (AMPHIBIA, RANIDAE) ФАУНЫ УКРАИНЫ В.Н. Песков1, Н.А. Петренко2 Институт зоологии НАН Украины, ул. Б. Хмельницкого,...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Нижневартовский государственный университет" Факультет экологии и инжиниринга Рабочая программа дисциплины (модуля) Б1.В.ДВ.4.2 Геоботаническое картирование Вид образования: П...»

«206 Matters of Russian and International Law. 2017, Vol. 7, Is. 4A УДК 349.6 Publishing House ANALITIKA RODIS ( analitikarodis@yandex.ru ) http://publishing-vak.ru/ Механизм возникновения права пользования пр...»

«Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского Серия "Биология, химия". Том 25 (64). 2012. № 4. С. 255-263. УДК 548.736+546.64+54.057 СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ И КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ КООРДИНАЦИОННОГО СОЕДИНЕ...»

«Зорников Данила Леонидович ОСОБЕННОСТИ ВИДОВОГО СОСТАВА ВАГИНАЛЬНОЙ ЛАКТОФЛОРЫ И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ДИСБИОЗА ВЛАГАЛИЩА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА 03.02.03 – Микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских...»

«Бородавочник (Phacochoerus africanus) Руководство по содержанию в неволе Составители: Пол Веркаммен и Ким Хабетс Центр размножения исчезающих видов ОАЭ; Шарья, ОАЕ Руководство по содержанию бородавочников (Phacochoerus africanus) Август 2006 г. Paul Vercammen, Kim Habets Breeding Centre for Endangered Arab...»

«Технічний сервіс агропромислового, лісового та транспортного комплексів ISSN 2311-441X Technical service of agriculture, forestry and transport systems №6’ 2016 Миклуш В.П.1 Герасимов В. С.2, Игнатов В. И.2, Буряков С. А.2 ВЛИЯНИЕ СИСТЕМЫ УТИЛИЗАЦИИ УО "Белорусский государСЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОЙ ТЕХНИКИ Н...»

«Чиганова Мария Алексеевна ВЛИЯНИЕ ПОСТУПЛЕНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ НА КАЧЕСТВО ВОД (НА ПРИМЕРЕ ВОДНЫХ ОБЪЕКТОВ ИСТОЧНИКОВ ПИТЬЕВОГО ВОДОСНАБЖЕНИЯ Г. МОСКВЫ) Специальность 25.00.36 – Геоэкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата географических наук Москва 2013 Работа выполнена...»

«КАЛИНИНА Екатерина Андреевна СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОНТОГЕНЕЗЕ РАСТЕНИЙ КУКУРУЗЫ (Zea mays L.) ПОД ДЕЙСТИВИЕМ АУКСИНА И ЦИТОКИНИНА 03.01.05 – Физиология и биохимия растений Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва 2010 Работа выполнена на кафедре агрономии Федерального государ...»

«Межгосударственная кластерная интеграция. Санкт-Петербургский Кластер Чистых технологий для городской среды. Interstate cluster integration. Saint-Petersburg Cleantech Cluster for urban environment. Миссия Кластера Mission of the Cluster Cделать Санкт-Петербург Making St. Petersburg экологичным и безопасным environmentally friendly and для п...»

«ISSN 2304-0947 Вісник ОНУ. Хімія. 2014. Том 19, вип. 4(52) УДК 546.302: 547.854 Т. В. Кокшарова Одесский национальный университет, кафедра неорганической химии и химической экол...»

«СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 50, 5, с. 550-560 УДК 633.11:631.52:575.167 doi: 10.15389/agrobiology.2015.5.550rus АГРОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ И СЕЛЕКЦИОННЫЕ РЕЗЕРВЫ ПОВЫШЕНИЯ УРОЖАЕВ ЗЕРНОВЫХ КУЛЬТУР В РОССИИ В.П. ЯКУШЕВ, И.М. МИХАЙЛЕНКО, В.А. ДРАГАВЦЕВ "Торговля может сделать человека богатым, но свободным —...»

«Лизунов Антон Юрьевич УЧЕТ ВНУТРИЛИГАНДНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ПРИ ДОКИНГЕ С ОЦЕНОЧНОЙ ФУНКЦИЕЙ НА ОСНОВЕ УСРЕДНЕННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ МЕЖАТОМНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Специальность 03.01.02 — "Биофизика" Автореферат диссертации на соис...»

«1. Цели освоения дисциплины Целью освоения дисциплины "Биологически активные органические соединения" является формирование у студентов знаний о роли низкомолекулярных органических соединений в жизнедеятельности организмов и влиянии...»

«Рабочая программа дисциплины Б1.В.ДВ.7.1. Биология развития человека Направление подготовки: 37.03.01"Психология" Тип образовательной программы: академический бакалавриат Квалификация (степень) выпускника: бакалавр Форма обучения: очная Содержание...»

«Самаратрансавто-2000 Транспорт Складской девелопмент VOLVO&RENAULT сервисная станция 03.09.2015, Самара Самаратрансавто-2000 ИСТОРИЯ КОМПАНИИ Фирма ООО "СамараТрансАвто-2000" была основано в 1996 году как транспортно-экспедиторская компания, работающая на между...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОУ ВПО "УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ЛЕСОТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" Кафедра охраны труда И.Э. Ольховка БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭКОЛОГИЧНОСТЬ ПРОЕКТА Ме...»

«Стратегическая экологическая оценка (СЭО): существующая правовая основа и перспективы её развития в Республике Молдова Отчет подготовлен экспертом ЕЭК ООН Лаевской Е.В. (для консультаций) Содержание отчета Стратегическая экологическая оценка (СЭО): существующая правовая основа и перспект...»

«Номер: KZ61VCY00072512 Дата: 15.07.2016 АЗАСТАН РЕСПУБЛИКАСЫ МИНИСТЕРСТВО ЭНЕРГЕТИКИ ЭНЕРГЕТИКА МИНИСТРЛІГІ РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН МНАЙ-ГАЗ КЕШЕНДЕГІ КОМИТЕТ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО ЭКОЛОГИЯЛЫ РЕТТЕУ, РЕГУЛИРОВАНИЯ, КОНТРОЛЯ И БАЫЛАУ ЖНЕ МЕМЛЕКЕТТІК ГОСУДАРСТВЕННОЙ ИНСПЕ...»

«№4, 2005 г. © Бородин П.М. Первая любовь Чарльза Дарвина П.М.Бородин, доктор биологических наук Институт цитологии и генетики СО РАН Новосибирск Здесь речь пойдет не о геологии и даже не о собирании жуков и раковин...»

«ЭЛЕКТРОТЕХНИЧЕСКАЯ КОМПАНИЯ МЕАНДР МР 19.0316.01 ПС V03.04.16 Устройства защиты многофункциональные УЗМ-51МД ТУ 3425-003319288072014 Наличие функции детектирования аварийной электрической дуги Защита от скачков и длительных перенапряжений Встроенная варисторная защита от импульсных скачков сетевог...»

«Экосистемы. 2016. Вып. 6. С. 100–106 СЕЛЕКЦИЯ И ДЕКОРАТИВНОЕ РАСТЕНИЕВОДСТВО УДК: 582.973:631.526.32 ХОЗЯЙСТВЕННО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕКОРАТИВНЫХ СОРТОВ И ФОРМ ЖИМОЛОСТИ (LONICERA L.) В...»

«Образовательное учреждение высшего образования Тверской институт экологии и права Кафедра Гражданскоправовых дисциплин РАБОЧАЯ ПРОГРАММА УЧЕБНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ (МОДУЛЯ) НАЛОГОВОЕ ПРАВО Направление подготовки 030900.62 "Юриспруденция" Профиль подготовки "общий" Квалиф...»

«Портфолио аспиранта ФИО Кадыков Александр Михайлович Электронный адрес и alexander.kadykov@gmail.com телефон для связи с +79200293114 аспирантом Год начала обучения 2014 Форма обучения очная Направление подготовки 03.06.01 физика и астрономия Направленность или 05.27.01 Твердотельная...»








 
2017 www.kn.lib-i.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные ресурсы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.