WWW.KN.LIB-I.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные ресурсы
 

«УДК 547 УТВЕРЖДАЮ Проректор по науке Кружаев В.В. “_” 2013 г. ОТЧЕТ О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ в рамках выполнения п. 2.1.2.1. Плана реализации мероприятий Программы ...»

Министерство образования и наук

и РФ

ФГАОУ ВПО УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ ПЕРВОГО ПРЕЗИДЕНТА РОССИИ Б.Н.ЕЛЬЦИНА

УДК 547

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по науке

__________ Кружаев В.В.

“___” __________ 2013 г.

ОТЧЕТ

О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ

в рамках выполнения п. 2.1.2.1. Плана реализации мероприятий Программы развития УрФУ на 2013 год

ПО ТЕМЕ:

Синтез различных гетероциклических структур с помощью трехкомпонентной реакции изонитрилов с олефинами и нитрофенолами (Заключительный) Заведующий кафедрой ТОС д-р хим. наук, проф. В.А. Бакулев _________________

Научный руководитель д-р хим. наук, проф. В.С. Мокрушин _________________

Исполнитель М.Н. Иванцова _________________

Екатеринбург 2013 Реферат

1. ФИО автора (ов): Иванцова Мария Николаевна Ivantsova Maria Nikolaevna

2. Аннотация: Мультикомпонентные реакции изонитрилов широко используются в органическом синтезе, так как они позволяют синтезировать соединения с образованием новых связей углерод-углерод в одну стадию, при комнатной температуре без выделения промежуточных аддуктов.

Данный проект является логичным продолжением диссертационной работы соискателя, которая была посвящена реакциям Уги и Пассерини в различных средах и в присутствии катализаторов.

Проведено более детальное изучение трехкомпонентной реакции изонитрилов с активированными олефинами и разнообразными нитрофенолами на границе раздела фаз органический растворитель-вода.

Multicomponent reactions based on isonitriles commonly used in organic synthesis because they synthesize the compounds forming new carbon-carbon bonds in one step at room temperature, without isolating the intermediate adduct.

This project is a logical continuation of the applicant's dissertation, which was dedicated to the Passerini and Ugi reactions in different solutions and in the presence of catalysts.

We have carried out a detailed study threecomponent reaction of isonitriles with activated olefins and various nitrophenols at the interface of organic solvent-water.

3. Ключевые слова: химия

–  –  –

Реферат

Введение

Основная часть

1. Исследование трехкомпонентной реакции изонитрилов с активированными олефинами и нитрофенолами

2. Модификация трехкомпонентной реакции изонитрилов с олефинами и производными каликс[4]аренов

3. Синтез производных оксиндолов с помощью трехкомпонентной реакции изонитрилов

Заключение

Список использованных источников

Введение

Мультикомпонентные реакции изонитрилов широко используются в органическом синтезе, так как они позволяют синтезировать соединения с образованием новых связей углерод-углерод в одну стадию, при комнатной температуре без выделения промежуточных аддуктов. Интерес к этим реакциям подтверждается растущим количеством публикаций на эту тему, а также успехом нескольких международных конференций, посвященных мультикомпонентным реакциям.

В настоящее время МКР, то есть реакции, проходящие при непосредственном смешении трех и более реагентов, рассматриваются как один из наиболее перспективных методов повышения эффективности органического синтеза. Эти реакции используются в различных областях органической химии: поиске потенциальных биологически активных веществ, создании новых материалов, биохимии.





Мультикомпонентные реакции изонитрилов – важная группа реакций, которая широко используется в практике органического синтеза для синтеза самых разнообразных структур.

–  –  –

Проект направлен на решение фундаментальной проблемы органической химии, которая связана с поиском методов эффективного синтеза различных сложных карбо- и гетероциклических структур в одну стадию, без выделения каких-либо промежуточных продуктов.

Перспективным направлением является применение гетерогенных сред и мицеллярных растворов для катализа мультикомпонентных реакций изонитрилов.

Мультикомпонентные реакции изонитрилов широко используются в органическом синтезе, так как они позволяют синтезировать соединения с образованием новых связей СС в одну стадию.

Главным объектом исследований нашей группы являются изонитрилы.

Уникальные свойства этих соединений и их способность вступать в разнообразные МКР сделали изонитрилы идеальными реагентами для органического синтеза, комбинаторной и фармацевтической химии. Наша группа достигла значительных успехов в области химии изонитрилов. Обнаружены оригинальные варианты реакции Уги, разработаны методы синтеза производных индола, хинолина, семичленных неароматических гетероциклических структур. Кроме того, нами было обнаружено значительное ускорение четырехкомпонентных и трехкомпонентных реакций Уги и Пассерини в присутствии воды, поверхностно-активных веществ и нуклеофильных добавок. В ряде случаев наблюдалось ускорение реакции в 200 и более раз, что позволило обнаружить несколько новых реакций данного типа. Кроме того, нами была обнаружена новая трехкомпонентная реакция изонитрилов, гем-диактивированных олефинов и 4-нитрофенола, который использовался в качестве стандартной нуклеофильной добавки.

Проведение мультикомпонентных реакций на границе раздела фаз органика-вода может решить сразу несколько проблем.

Во-первых, появляется возможность совмещения синтеза и скрининга органических веществ, что ускоряет поиск новых потенциальных биологически активных соединений.

Во-вторых, данная методика позволяет избавиться от стадий выделения и очистки полученных соединений.

В-третьих, появляется возможность контролировать ход, селективность процесса синтеза, а также выходы целевых продуктов.

Необходимо отметить, что МКР находят широкое применение в поиске новых лекарственных средств и материалов, причем многие варианты реализованы в промышленном масштабе. Например, было показано, что оксиндолы показывают интересные биологические свойства (антибактериальная, противовирусная, противовоспалительная и противоопухолевая активности). Кроме того, они используются в качестве предшественников для большинства известных лекарственных средств, а также находят свое применение и в промышленности.

1. Исследование трехкомпонентной реакции изонитрилов с активированными олефинами и нитрофенолами Основная идея проекта состоит в проведении детального изучения обнаруженной нами трехкомпонентной реакции изонитрилов с активированными олефинами и нитрофенолами с целью синтеза новых гетероциклических соединений, которые являются потенциально биологически активными веществами (например, 2-оксиндолы).

Ранее нашей исследовательской группой была открыта новая трехкомпонентная реакция с участием активированных олефинов 1 и изонитрилов 2 и 4-нитрофенола 3 в качестве нуклеофильной добавки (схема 1) 1.

–  –  –

Использование нуклеофильных добавок позволяет значительно повысить эффективность синтезов, стабилизировать аддукты изонитрилов с активированными олефинами, которые можно рассматривать в качестве аналогов карбонильных соединений или азометинов.

–  –  –

Потенциал этой реакции весьма значителен, так как она открывает путь к замещенным пропионамидам 4, которые могут найти широкое применение в синтезе самых разнообразных органических соединений (например, оксиндолов). Реакция идет с хорошими выходами. Так, выходы продуктов 4 составляют 46 – 85 %, а соединений 5 15 – 85 %.

–  –  –

Рис.1. Спектральные характеристики (ЯМР 13С и 1 Н) пропионамидов 4 и 5 Таким образом, наши исследования позволили выявить условия, при которых возможно контролировать ход данной трехкомпонентной реакции.

Основное внимание нами было уделено изучению влияния заместителей в исходных соединениях, а именно активированных олефинах и нитрофенолах, на ход и селективность реакции, на время протекания данной реакции, а также выходы целевых продуктов.

На первом этапе нами было проведено исследование влияния заместителей в феноле (использование 2-нитрофенола и пентафторфенола вместо 4-нитрофенола). Было обнаружено, что в реакции с пентафторфенолом образуется большое количество побочных продуктов, разделить которые хроматографически не удалось.

При проведении конденсации с 2-нитрофенолом 6 были впервые синтезированы пропионамиды 7, которые при восстановлении нитрогруппы приводят к 2-оксиндолам (схема 2).

–  –  –

Строение полученных соединений 7 доказано с помощью данных спектроскопии ПМР, масс-спектрометрии и данных рентгеноструктурного анализа (рис. 2).

Так, в спектре ПМР соединения 7-3 в ароматической области имеются сигналы протонов 2-нитрофенола в виде двух дублет-дублетов при 8.16 и 7.95 м.д. с КССВ 7.6/1.5Гц и 7.9/1.5 Гц, а также мультиплета двух протонов в области 7.74-7.89 м.д. Далее на спектре наблюдаются синглет NH-протона при 7.63 м.д., дублет СН-протона при 3.43 м.д. с КССВ 8.0 Гц и мультиплет СН-протона в области 2.32-2.41 м.д. Оставшиеся протоны проявляются в виде двух дублетов при 1.25 и 1.09 м.д. с КССВ 6.7 Гц двух СН 3 групп и одного синглета при 0.96 м.д. трех СН3 -групп.

–  –  –

Так, например, было обнаружено, что в реакции с пентафторфенолом образуется большое количество побочных продуктов, разделить которые хроматографически не удалось. В дальнейшем планируется провести оптимизацию данной реакции.

Кроме того, нами было проведено исследование данной трехкомпонентной реакции с ароматическими изонитрилами. Было обнаружено, что в отличие от реакции с алифатическими изонитрилами наряду с целевыми продуктами образуется большое количество побочных продуктов, хроматографически отделить которые не удалось.

Следующим этапом наших исследований стало изучение влияния заместителей в активированном олефине.

Нами была проведена реакция с различными производными цианокоричной кислоты 8, содержащими эфирную группу, алифатическими изонитрилами 2 и 2нитрофенолом 6 в аналогичных условиях (схема 3) 2.

–  –  –

Так, например, в спектре ЯМР 1Н соединения 9-1 в ароматической области имеются сигналы протонов 2-нитрофенола в виде трех триплетов при 7.95, 7.68 и 7.80 м.д.

с КССВ 7.2 Гц.

Также в спектре присутствуют сигналы протонов арильного фрагмента в виде двух дублетов при 7.37 и 7.43 м.д. с КССВ 8.6 Гц. Далее на спектре наблюдаются синглет NH-протона при 7.60 м.д. и СН-протона при 4.86 м.д. Протоны СН 2 -группы регистрируются в области 4.12-4.05 и 3.94-3.87 м.д. в виде мультиплета. Оставшиеся протоны проявляются в виде двух синглетов при 1.95 и 1.57 м.д. и одного дублет-дублета при 1.74 м.д. с КССВ 19.9/12 Гц соответствующих адамантановому кольцу, а также в виде триплета при 1.04 м.д. с КССВ 7.3 Гц СН 3 -группы.

В таблице 1 представлена зависимость выхода (в %) пропионамидов от строения используемых олефинов и изонитрилов.

–  –  –

При анализе таблицы 1 было обнаружено, что наилучшие выходы были получены при использовании 1-адамантил-, трет-бутил- и метоксиэтилизонитрилов. Значительно хуже реакции идут с циклогексилизонитрилом.

Чем объемнее заместитель у изонитрила (например, адамантановое кольцо, третбутиловый фрагмент), тем больше вероятность, что конечный продукт 7 и 9 выпадет в осадок. В большинстве случаев выделение конечных продуктов было осуществлено с помощью флэш-хроматографии.

Относительно невысокий первоначальный выход продуктов проведенных реакции (30-35%) удалось увеличить до 85-95% при проведении оптимизации данной реакции путем замены растворителя на смесь ацетонитрил-вода-пиридин (триэтиламин).

При этом в воде реакция протекает медленно, из-за низкой растворимости исходных реагентов, а в пиридине (триэтиламине) наблюдается образование сложной смеси продуктов. Таким образом, меняя соотношение компонентов в данной смеси, нам удалось добиться максимального выхода конечного продукта в каждом конкретной реакции.

Следующим этапом наших исследований стало изучение МКР с различными замещенными нитрофенолами и гетероциклическими фенолами, причем изонитрилы и олефины также варьировались.

Условия проведения реакций были аналогичными, как в случае с 2- и 4-нитрофенолом. Нами была проведена серия опытов с 2-гидроксипиридо[1,2-a]пиримидин-4-оном, тиобарбитуратовой кислотой, -нафтолом, 2,4,6тринитрофенолом, 2,6-дибром-4-нитрофенолом, 2-амино-4-хлорфенолом, -толуентиолом, 4-фтортиофенолом. В некоторых случаях проходила реакция между фенолом и катализатором (пиридином или ТЭА), в результате которой в осадок выпадала соль.

Большинство же целевых продуктов не выпадало в осадок, а по данным тонкослойной хроматографии в реакционной смеси было слишком много побочных соединений, поэтому выделение индивидуальных продуктов с помощью флэш-хроматографии не дало удовлетворительных результатов.

В дальнейшем планируется провести оптимизацию условий для этой реакции.

При исследовании реакционной смеси в синтезе одного из целевых продуктов методом ЯМР 1Н спектроскопии были выявлены сигналы, соответствующие сигналам алифатических протонов имидата 10 (схема 4).

–  –  –

Первоначально, исследование данных трехкомпонентных реакций основывалось на результатах, полученных нами при проведении реакции Уги и Пассерини в воде, мицеллярных растворах и в присутствии нуклеофильных добавок. Поэтому, нами было продолжено изучение эффекта ускорения мультикомпонентных реакций в присутствие нуклеофильных добавок.

Начальные исследования показали, что реакция значительно (в десятки раз) ускоряется при добавлении воды по сравнению со стандартными органическими растворителями. Эти данные хорошо согласуются с результатами, полученными при проведении реакций Уги и Пассерини.

Кроме того, при использовании гетерогенных сред, содержащих воду, при проведении трехкомпонентных реакций изонитрилов наблюдается существенное повышение селективности реакций, а также повышение выхода целевых продуктов.

2. Модификация трехкомпонентной реакции изонитрилов с олефинами и производными каликс[4]аренов Применение мультикомпонентных реакций в области нанокапсулирования позволило бы очень свободно моделировать поверхность капсул, вводить самые разные функциональные группы и прикреплять различные биомолекулы.

Следующим этапом данного проекта было использование в качестве одного из компонентов для мультикомпонентных реакций каликсаренов с нитрогруппой, содержащие гетероциклические фрагменты. Каликсарены являются уникальными соединениями, имеющими внутреннюю полость, при этом они доступны с коммерческой точки зрения или могут быть легко получены из дешевого сырья. Каликс[4]арены в последние два десятилетия широко используются в качестве строительных блоков для супрамолекулярной химии и применяются в конструировании молекулярных контейнеров

– полости, капсулы и синтетические нанотрубки.

Нами была проведена трехкомпонентная реакция изонитрилов с активированными олефинами 1 и каликсаренами 11 в качестве фенолов, содержащих нитрогруппу.

Реакцию проводили в таких же условиях, а именно при комнатной температуре и в присутствии пиридина. Однако ожидаемых целевых продуктов 12 выделить не удалось.

При использовании тонкослойной хроматографии для попытки идентификации продуктов была обнаружена смесь продуктов и исходных соединений, которую хроматографически разделить не удалось.

–  –  –

Скорее всего, каликсарену из-за своей стерически затрудненной структуры, не удается вступить в реакцию с изонитрилами и олефинами при стандартных условиях, и проходит только двухкомпонентная реакция изонитрилов с олефинами.

Таким образом, в дальнейшем планируется подобрать такие условия для этой реакции, чтобы было возможным синтезировать целевые производные каликсаренов.

–  –  –

В настоящее время большое число публикаций посвящено производным оксиндолов. Интерес к оксиндолам вызван благодаря тому, что соединения этой группы проявляют разные виды биологической активности. Структуру оксиндола можно найти в гербицидах и алкалоидах, а его производные выступают интермедиатами в синтезе индольных алкалоидов (например, физостигмин). Однако все-таки чаще производные этой группы входят в состав лекарственных средств (например, ропинирол и зипразидон).

Некоторые производные этого гетероцикла проявляют противоопухолевую активность, применяются в качестве ингибиторов ферментов, вызывают секрецию гормона роста.

Проведение трехкомпонентной реакции изонитрилов с 2-нитрофенолами и активированными олефинами является перспективным, т.к. восстановление нитрогруппы в соединениях 7 и 9 приведет к пропионамидам, содержащим аминогруппу 13, способную к внутримолекулярной реакции с цианогруппой. В результате будут получены производные индола 14, кислотный гидролиз которых приведет к оксиндолам 15 с различными заместителями R (схема 6)3.

–  –  –

Нами была предложена принципиальная схема получения производных 2оксиндолов. При восстановлении Zn в уксусной кислоте пропионамидов 7 и 9 были получены производные аминоиндола 14, строение которых было доказано с помощью данных ИК и ЯМР 1 Н спектроскопии.

–  –  –

Таким образом, гетероциклические вещества, которые были получены в ходе данной работы, представляют собой перспективные соединения не только с точки зрения биологической активности, но и с точки зрения их применения в промышленности.

В настоящее время продолжаются работы по изучению границ и возможностей данной реакции для синтеза 2-оксиндолов. Кроме того, исследуются новые методы восстановления нитрогруппы и последующей циклизации в аминоиндолы с целью оптимизации условий реакции и повышения выходов целевых продуктов.

Заключение

В рамках данной работы было проведено детальное исследование трехкомпонентной реакции изонитрилов с активированными олефинами и фенолами.

Обнаружено, что с ароматическими изонитрилами данная конденсация не происходит.

При проведении реакции с фенолами, имеющими электроно-донорные заместители, и с олефинами, содержащими гетероциклический фрагмент в своей структуре, образуется большое количество побочных продуктов, которые хроматографически не разделяются.

Разработан новый метод синтеза пропионамидов на основе трехкомпонентной реакции алифатических изонитрилов, 2-нитрофенола и олефинов, активированных одной или двумя цианогруппами.

Предложена новая принципиальная схема получения производных 2-оксиндола.

Кроме того, было показано, что реакция может быть значительно ускорена при использовании воды и нуклеофильных добавок. Предложен химизм данной реакции через образование промежуточного интермедиата – имидата.

Таким образом, нами было проведено более детальное изучение трехкомпонентной реакции изонитрилов с активированными олефинами и разнообразными нитрофенолами на границе раздела фаз органический растворитель-вода. Использование гетерогенных водных сред позволило развить новый эффективный подход к различным классам органических соединений, отказавшись от использования органических растворителей и стадий выделения промежуточных аддуктов и очистки конечных продуктов. Полученные результаты могут быть полезны при создании эффективных методик для получения большого ряда соединений при помощи мультикомпонентных реакций.

Таким образом, в ходе работы нами были синтезированы разнообразные карбо- и гетероциклические соединения, которые представляют интерес не только с точки зрения биологической активности, но и с точки зрения их применения в промышленности.

В ходе проекта были использованы различные методы органического синтеза и идентификации целевых структур, включая мультикомпонентные реакции, методы ЯМРспектроскопии и масс-спектрометрии, рентгеноструктурный анализ и др.

Результаты данной работы могут быть использованы другими исследователями, работающими в таких областях науки, как органическая, гетероциклическая, медицинская и комбинаторная химия, химия природных соединений, а также преподавателями в курсах, касающихся органической и биоорганической химии.

Результаты работы были доложены на третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», прошедшей в г. Пятигорске, и I научно-технической конференции магистрантов и аспирантов ведущих университетов России «Химия в федеральных университетах», прошедшей в Екатеринбурге.

Подготовлена к печати статья в Известия Академии Наук.

–  –  –

1. Mironov M.A., Ivantsova M.N., Mokrushin V.S. // Synlett. 2006. V. 4. P. 615.

2. Панфилова Ю.О., Иванцова М.Н., Миронов М.А. // Сборник тезисов докладов Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Ставрополь: издательство СКФУ, 2013. С-79 (с.

193)

3. Панфилова Ю.О., Иванцова М.Н., Миронов М.А., Мокрушин В.С. // Сборник материалов докладов I научно-технической конференции магистрантов и аспирантов ведущих университетов России «Химия в федеральных


Похожие работы:

«Памяти Николая Ивановича Гулака 3 марта 1 8 4 7 года студентъ кіевскаго университета Петровъ донесъ попечителю учебнаго округа Трескину, что онъ огкрылъ еуществованіе въ Кіев тайнаго общества, основаннаго съ злонамренною политическо...»

«© Виктор Полев ДУША И ЖИЗНЬ. Лирические стихи. ЛЫКО Липа с горюшка лыка не вяжет, Лишь пугает ветвями ворон, Да покорно внимает, что скажет Ветер, буйствуя с разных сторон. Очумевшая от передряги На разбойном, свирепом юру, Истрепала листочки, как флаги, Об изломы ветвей и кору...»

«235 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Присняков В.Ф. Динамика жидкостных ракетных двигательных установок и систем питания. / Присняков В.Ф. – М.: Машиностроение, 1983. – 248 с.2. Конструкция и проектирование жидкостных ракетных двигателей / [Гахун Г.Г., Ба...»

«Интернет-журнал "НАУКОВЕДЕНИЕ" Институт Государственного управления, права и инновационных технологий (ИГУПИТ) Выпуск 1, январь – февраль 2014 Опубликовать статью в журнале http://publ.naukovedenie.ru Связаться с редакцией: publishing@naukovedenie.ru УДК 504.064.2.001.1...»

«УТВЕРЖДАЮ Директор Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института лесоведения Российской академии наук А.А.Сирин 10 декабря 2012 года м.п. КОНКУРСНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ на поставку аппаратно-программного комплекс...»

«A2, A6 PEK Control Panel Инструкция по эксплуатации 0460 949 286 RU 20151222 Valid for: from program version 4.10A СОДЕРЖАНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 1.1 Панель управления 1.1.1 Кнопки и рукоятки 1.2 Первый этап 1.2.1 Выбор язы...»

«ПРОТОКОЛ 43-го внеочередного заседания Вурнарского районного Собрания депутатов Чувашской Республики пятого созыва 30 апреля 2014 года п. Вурнары Председательствующий Шумилов В.Ф. – глава Вурнарского района председатель Вурнарского районного Собрания депутатов Чувашской Республики пятого созыва...»























 
2017 www.kn.lib-i.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные ресурсы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.